PREPARADOS DE INSULINA LIBRE DE ZINC O CON BAJO CONTENIDO EN CINC CON ESTABILIDAD MEJORADA.

Formulación farmacéutica acuosa que contiene insulina humana Lys(B3),

Glu(B29); un tensioactivo o combinaciones de múltiples tensioactivos, en donde el tensioactivo representa ésteres y éteres parciales y de ácidos grasos de alcoholes polivalentes, del glicerol y sorbitol, en donde la formulación farmacéutica contiene menos de 0,2 por ciento en peso de cinc en relación con el contenido en insulina de la preparación

La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas estabilizadas que contienen insulina humana Lys(B3), Glu (B29); un tensioactivo o combinaciones de múltiples tensioactivos, en donde el tensioactivo representa ésteres y éteres parciales y de ácidos grasos de alcoholes polivalentes, de glicerol y sorbitol, y opcionalmente un conservante

o combinación de múltiples conservantes, así como, opcionalmente, un agente isotónico, un tampón u otros aditivos

o sus combinaciones, en donde la formulación farmacéutica tiene un bajo contenido en cinc o está libre de cinc. Estas formulaciones se pueden utilizar en el tratamiento de la diabetes y se usan de manera especial en bombas de insulina, plumas, inyectores, inhaladores o en preparaciones en las que se requiere una mayor estabilidad física. La invención se refiere igualmente a preparaciones parenterales, que contienen dichas formulaciones y que pueden ser utilizadas en la diabetes, así como a métodos de fabricación de estas preparaciones y para mejorar la estabilidad de los preparados de insulina.

En el mundo, alrededor de 120 millones de personas sufren diabetes mellitus. De esta cifra, aproximadamente 12 millones son diabéticos Tipo I, en los que la sustitución de la secreción deficitaria de insulina endocrina constituye, en la actualidad, la única terapia posible. Los afectados dependen de inyecciones de insulina, por regla general varias al día, para el resto de su vida. Al contrario que la diabetes de Tipo I, en la diabetes de Tipo II no existe un déficit fundamental de insulina, si bien en un elevado número de casos, sobre todo en etapas avanzadas, el tratamiento con insulina, eventualmente en combinación con un antidiabético oral, se considera una forma de terapia favorable.

En las personas sanas, la liberación de insulina desde el páncreas se encuentra ligada estrictamente a la concentración sanguínea de glucosa. Los niveles elevados de glucosa, por ejemplo los que aparecen tras las comidas, son compensados rápidamente por un incremento correspondiente de la secreción de insulina. En ayunas, el nivel plasmático de insulina desciende hasta un valor basal, que basta para asegurar un suministro continuo de glucosa a órganos y tejidos sensibles a la insulina, y mantener baja durante la noche la producción hepática de glucosa. Por lo general, la sustitución de la secreción propia de insulina por la administración exógena, y la mayoría de las veces subcutánea, de insulina, no alcanza ni con mucho la calidad antes descrita de la regulación fisiológica de la glucosa sanguínea. Se producen frecuentemente fluctuaciones de la glucosa sanguínea hacia arriba o hacia abajo, que en sus formas más graves pueden ser potencialmente mortales. Además, los niveles elevados de glucosa a lo largo de los años sin síntomas iniciales, representan un considerable riesgo para la salud. El estudio a gran escala DCCT, (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986), realizado en EE.UU., demostró claramente que los niveles de glucosa en sangre crónicamente elevados son responsables básicamente del desarrollo de trastornos diabéticos tardíos. Los trastornos diabéticos tardíos son lesiones micro-y macrovasculares que se manifiestan según el caso como retinopatías, nefropatías o neuropatías, y que conducen a la ceguera, al fracaso renal, y a la amputación de extremidades, y que se asocian, además, con un riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares. De ello se deduce que una terapia mejorada de la diabetes debe estar dirigida, en primer lugar, a mantener la glucosa sanguínea dentro de un intervalo fisiológico lo más estrecho posible. Según el concepto de la terapia insulínica intensificada, esto se debe conseguir mediante varias inyecciones al día de preparaciones de insulina de acción rápida y de acción lenta. Las formulaciones de acción rápida se administran con las comidas, para compensar el aumento postprandial de la glucosa sanguínea. Las insulinas basales de acción lenta deben asegurar el suministro básico de insulina, especialmente durante la noche, para evitar la aparición de una hipoglucemia.

La insulina es un polipéptido formado por 51 aminoácidos, que se distribuyen en 2 cadenas de aminoácidos: la cadena A, con 21 aminoácidos, y la cadena B, con 30 aminoácidos. Las cadenas están unidas entre sí a través de 2 puentes disulfuro. Las preparaciones de insulina se utilizan desde hace muchos años en la terapia de la diabetes. En este sentido, no se utilizan solamente insulinas de origen natural, sino que más recientemente se vienen empleando también derivados y análogos de insulina.

Los análogos de insulina son análogos de insulinas de origen natural, concretamente insulinas humanas o insulinas de origen animal, que se diferencian de la insulina de origen natural por la sustitución de al menos un radical aminoácido, que se encuentra presente en la forma natural, con otro radical aminoácido, y/o la adición/eliminación de al menos un radical aminoácido de la correspondiente insulina de origen natural que, por lo demás, es igual. Los radicales aminoácidos agregados y/o sustituidos pueden ser también de procedencia no natural.

Los derivados de insulina son derivados de insulinas de origen natural o de un análogo de insulina, que se obtienen por modificaciones químicas. La modificación química puede consistir, por ejemplo, en la adición de uno o múltiples grupos químicos determinados a uno o múltiples aminoácidos.

Por lo general, los derivados de insulina y los análogos de insulina muestran, con respecto a la insulina humana, una acción algo modificada.

En los documentos EP 0 214 826, EP 0 375 437 y EP 0 678 522 se describen análogos de insulina con un inicio de acción acelerado. El documento EP 0 124 826 se refiere, entre otras, a sustituciones de B27 y B28. El documento EP 0 678 522 describe análogos de insulina que presentan en la posición B29 diversos aminoácidos, preferentemente prolina, pero no ácido glutámico.

El documento EP 0 375 437 comprende análogos de insulina con lisina o arginina en B28 que, opcionalmente, pueden estar modificados además en B3 y/o A21.

En el documento EP 0 419 504 se dan a conocer análogos de insulina que están protegidos contra modificaciones químicas, en donde se han cambiado la asparagina en B3 y al menos otro aminoácido en las posiciones A5, A15, A18 o A21.

En el documento WO 92/00321 se describen análogos de insulina en los que al menos un aminoácido de las posiciones B1-B6 está sustituido con lisina o arginina. Según el documento WO 92/00321, estas insulinas exhiben una acción prolongada.

Los preparados de insulina disponibles en el mercado, procedentes de insulinas de origen natural, y destinados a la sustitución de insulina, se diferencian en el origen de la insulina (por ejemplo, insulina bovina, porcina o humana), así como en la composición, con lo que se puede influir sobre el perfil de acción (inicio y duración del efecto). A través de la combinación de diferentes preparados de insulina se pueden obtener los más diversos perfiles de acción y ajustar valores de azúcar en sangre lo más fisiológicos posible. Desde hace algún tiempo, no son solamente las insulinas de origen natural mencionadas, sino también preparados procedentes de derivados o análogos de insulina disponibles en el comercio, las que exhiben una cinética modificada. Hoy en día, la tecnología de ADN recombinante permite la fabricación de estas insulinas modificadas. Entre estas se encuentran los llamados análogos monómeros de insulina tales como insulina Lispro, insulina Aspart e insulina humana HMR1964 (Lys(B3), Glu(B29) con un efecto de rápida instauración, así como la insulina Glargina, con una duración de acción prolongada.

Además de la duración de acción, la estabilidad del preparado es de gran importancia para los pacientes. Se requieren formulaciones estabilizadas de insulina, con una estabilidad física aumentada a largo plazo, especialmente para preparaciones que están expuestas a sobrecargas mecánicas particulares o a temperaturas más elevadas. Se incluyen entre estas, por ejemplo, las insulinas que se presentan en sistemas de administración tales como plumas, sistemas de inhalación, sistemas de inyección sin aguja o bombas de insulina. Las bombas de insulina son portadas por el paciente o están implantadas en su cuerpo. En ambos casos, el preparado está sometido al calor del cuerpo y al movimiento, así como al movimiento impulsor de la bomba y, por consiguiente, se encuentra expuesto a una muy elevada sobrecarga... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica acuosa que contiene insulina humana Lys(B3), Glu(B29);

un tensioactivo o combinaciones de múltiples tensioactivos, en donde el tensioactivo representa ésteres y

éteres parciales y de ácidos grasos de alcoholes polivalentes, del glicerol y sorbitol, en donde la formulación farmacéutica contiene menos de 0,2 por ciento en peso de cinc en relación con el contenido en insulina de la preparación.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde los ésteres y éteres parciales y de ácidos grasos

de alcoholes polivalentes, de glicerol y sorbitol se seleccionan de un grupo que contiene polisorbato. 3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 2, en donde el polisorbato se selecciona de un grupo que contiene polisorbato 20 y polisorbato 80.

4. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene un conservante seleccionado de

un grupo que contiene fenol, cresol, cloro-cresol, alcohol bencílico, parabenos. 5. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene un agente isotónico seleccionado de un grupo que contiene manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa, trehalosa, cloruro sódico, glicerol.

6. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene un aditivo seleccionado de un grupo que contiene sustancias tamponantes tales como, por ejemplo, TRIS, fosfato, citrato, acetato, glicil-glicina u otras sustancias tales como ácidos, álcalis, sales, protamina, arginina.

7. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que la insulina humana Lys(B3),

Glu(B29) está presente en una concentración de 60 - 6000 nmol/ml. 8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la insulina humana Lys(B3), Glu(B29) está presente en una concentración de 240 - 3000 nmol/ml.

9. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo está presente

en una concentración de 0,1 -10000 µg/ml. 10. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el tensioactivo está presente en una concentración de 1 -1000 µg/ml.

11. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el glicerol y/o manitol están

presentes en una concentración de 100 - 250 mM. 12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el cloruro está presente en una concentración de hasta 150 mM.

13. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, en la que hay presente una sustancia tamponante en una concentración de 5 - 250 mM. 14. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene: 3,15 mg/ml de cresol, 3,5 mg/ml de HMR1964, 6,0 mg/ml de trometamol, 5,0 mg/ml de NaCl, y

0,01 mg/ml de polisorbato 20. 15. Procedimiento para preparar una formulación farmacéutica según una o varias de las reivindicaciones anteriores, en la que los componentes se agregan en forma de soluciones acuosas, seguidamente se ajusta al valor de pH deseado, y se enrasa con agua hasta el volumen final.