Una preparación liofilizada constando de metilcobalamina, o una sal farmacéuticamente admisible de la misma,

y un excipiente, en donde dicho excipiente comprende al menos un azúcar, dicho azúcar siendo seleccionado del grupo que se compone de glucosa, fructosa, maltosa, lactosa, sacarosa y trehalosa, en donde dicho azúcar en dicho excipiente está en estado amorfo

Preparación liofilizada conteniendo metilcobalamina y procedimiento de producción de esta preparación.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación liofilizada para inyección, a alta concentración, conteniendo metilcobalamina como fármaco terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica, y a un proceso para producir la preparación liofilizada.

Antecedentes de la técnica

La esclerosis lateral amiotrófica, conocida también como ELA, es una enfermedad caracterizada por lesiones del tronco cerebral, médula espinal y neuronas motoras, que origina un síndrome bulbar progresivo y trastornos de las neuronas motoras superiores e inferiores, y es una enfermedad incurable en la que la degeneración y eliminación de las células nerviosas motoras de la médula espinal y cerebro conduce clínicamente a amiotrofia sistémica y espasticidad, de ese modo produciendo generalmente la muerte debido a la parálisis de los músculos respiratorios en 2 a 3 años.

Son desconocidas las causas de la esclerosis lateral amiotrófica, y actualmente no solamente no existen terapias fundamentales sino tampoco ninguna terapia eficaz para detener o retrasar el progreso de la enfermedad.

En estos últimos años, ha sido observado por el profesor Kaji que, cuando se administran grandes cantidades de metilcobalamina (por ejemplo, 15 a 50 mg de metilcobalamina una vez al día, vía inyección intramuscular), que es eficaz para tratar los trastornos de los nervios periféricos en humanos, a pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, exhiben una mejora, dependiente de la dosis, en la fuerza muscular subjetiva y un aumento significativo en un marcador objetivo, la magnitud del potencial de acción muscular compuesto. Con el descubrimiento de que se obtienen efectos terapéuticos drásticos que no han sido logrados con terapias convencionales, se propuso una inyección acuosa para preparaciones de metilcobalamina a dosis altas como fármaco terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica, las cuales contienen metilcobalamina como principio activo (ver, por ejemplo, la Solicitud de Patente Japonesa Abierta Nº H10-218775).

Indicar que la dosis de metilcobalamina para el tratamiento de los trastornos de los nervios periféricos en humanos es, en general, de 0'5 a 1'5 mg/día.

Sin embargo, se ha señalado que, debido a que esta inyección acuosa es una solución de 15 a 50 ml por ampolla de metilcobalamina disuelta en etanol, salino, o tampón, existen los problemas de que es difícil asegurar la fotoestabilidad y la estabilidad de almacenamiento, y difícil garantizar la esterilidad.

Por otra parte, la metilcobalamina es una vitamina, y la mayor parte de las investigaciones en preparaciones liofilizadas para inyección conteniendo metilcobalamina como principio activo ha implicado preparaciones para inyección de multivitaminas conteniendo una diversidad de vitaminas esenciales. En el caso de estas preparaciones de multivitaminas, los problemas incluyen el asegurar la estabilidad durante el almacenamiento cuando la preparación está liofilizada, y mejorar el estado disuelto después de que el fármaco sea redisuelto (ver, por ejemplo, las Solicitudes de Patente Japonesa Nº^s S62-38, S63-3137 y H1-132514.

Revelación de la invención

En vista de lo anterior, es el primer objeto de la presente invención proporcionar una preparación liofilizada comprendiendo un alto contenido de metilcobalamina, la cual tenga una excelente estabilidad con el tiempo y pueda ser utilizada en terapia de metilcobalamina a alta concentración.

Por otra parte, es el segundo objeto de la presente invención proporcionar un proceso para producir una preparación liofilizada comprendiendo metilcobalamina, en donde la metilcobalamina sea estable en un sólido liofilizado.

Los inventores han llevado a cabo intensamente la investigación pretendida, al lograr los objetos mencionados. Por consiguiente, han descubierto que la metilcobalamina es más estable en un sólido liofilizado amorfo que en un sólido liofilizado cristalino, logrando de ese modo la presente invención.

Esto es, en el primer aspecto de la presente invención se logra el primer propósito mediante una preparación liofilizada comprendiendo metilcobalamina, o una sal farmacológicamente admisible de la misma, y un excipiente, en donde al menos una o más de las especies de excipiente está en estado amorfo.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, la metilcobalamina, o la sal farmacológicamente admisible de la misma, está también en estado amorfo.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, el excipiente que está en estado amorfo comprende azúcar.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, la preparación liofilizada comprende además un ajustador de pH.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, la preparación liofilizada comprende además un antioxidante.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, cuando el excipiente comprende azúcar, el excipiente en estado amorfo está contenido en una cantidad de al menos el 20% en peso, basado en el peso total de excipiente.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, el azúcar consta de sacarosa o lactosa.

Además, en el segundo aspecto de la presente invención, el primer objeto está también logrado mediante una preparación liofilizada comprendiendo metilcobalamina, o una sal farmacológicamente admisible de la misma, y un excipiente, la cual es obtenida mediante un proceso de producción que consta de las etapas de: (a) disolver la metilcobalamina o la sal farmacológicamente admisible de la misma y un excipiente en un disolvente; y (b) liofilizar la solución para producir un estado amorfo de al menos una o más especies de excipiente.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, la liofilización en la etapa (b) se lleva a cabo a fin de producir además un estado amorfo de la metilcobalamina o la sal farmacológicamente admisible de la misma.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, la precongelación en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura a la que el excipiente no cristalice, o por debajo de la temperatura. En concreto, durante el proceso de liofilización es preferible la precongelación a una temperatura o por debajo del punto eutéctico del excipiente.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, el excipiente que está en estado amorfo comprende azúcar.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, en la etapa (a) también se disuelve un ajustador de pH.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, en la etapa (a) también se disuelve un antioxidante.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, cuando el excipiente comprende azúcar, el excipiente en estado amorfo está contenido en una cantidad de al menos el 20% en peso, basado en el peso total de excipiente.

En un aspecto preferido de la preparación liofilizada conforme a la presente invención, el azúcar consta de sacarosa o lactosa.

Además, en el tercer aspecto de la presente invención, el segundo objeto se logra mediante un proceso para producir una preparación liofilizada constando de metilcobalamina, la cual comprende las etapas de: (1) disolver la metilcobalamina, o una sal farmacéuticamente admisible de la misma, y un excipiente en un disolvente; y (2) liofilizar la solución a fin de producir al menos un estado amorfo de al menos una o más especies de excipiente.

En un aspecto preferido del proceso de producción conforme a la presente invención, la liofilización se lleva a cabo con el fin de producir además un estado amorfo de la metilcobalamina o la sal farmacéuticamente admisible de la misma en la etapa (2).

En un aspecto preferido del proceso de producción... [Seguir leyendo]

1. Una preparación liofilizada constando de metilcobalamina, o una sal farmacéuticamente admisible de la misma, y un excipiente,

en donde dicho excipiente comprende al menos un azúcar, dicho azúcar siendo seleccionado del grupo que se compone de glucosa, fructosa, maltosa, lactosa, sacarosa y trehalosa, en donde dicho azúcar en dicho excipiente está en estado amorfo.

2. La preparación liofilizada según la reivindicación 1, en donde dicho azúcar, que está presente en dicho estado amorfo, está presente en dicho excipiente en una cantidad que es al menos el 20% en peso, basado en el peso total de dicho excipiente.

3. La preparación liofilizada según la reivindicación 1, en donde la metilcobalamina, o sal farmacéuticamente admisible de la misma, está también en estado amorfo.

4. La preparación liofilizada según cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicación 2, constando adicionalmente de un ajustador de pH.

5. La preparación liofilizada según cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicación 2, constando adicionalmente de un antioxidante.