PREPARACIÓN FARMACÉUTICA PARA UNIRSE A ACETALDEHÍDO EN LA SALIVA, EL ESTÓMAGO Y EL INTESTINO GRUESO.

Preparación farmacéutica para unirse a acetaldehído en la saliva, el estómago y el intestino grueso La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la unión local del acetaldehído en la saliva, el estómago, y el intestino grueso. En particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, según el preámbulo de la reivindicación 1, para la utilización en la disminución del riesgo de desarrollar cáncer de boca, la faringe, el esófago, el estómago, o el intestino grueso. Se ha encontrado que el acetaldehído provoca cáncer en animales (Feron y otros, (1982) Eur J Cancer Clin Oncol 18:13-31). También se ha encontrado que el acetaldehído es un carcinógeno local cuando se encuentra en la saliva humana y el tracto alimentario. Esto está apoyado por el hecho de que los consumidores empedernidos de alcohol asiáticos, que presentan una modificación familiar de baja actividad de la enzima aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2), presentan tanto un mayor riesgo de desarrollo de cáncer de boca, faringe y tracto alimentario, como un mayor contenido de acetaldehído de la saliva después de consumir alcohol (Väkeväinen y otros, (2000) Alcohol Clin Exp Res 24:873-877). En el organismo, el acetaldehído se forma a partir de alcohol como consecuencia del metabolismo hepático y, según investigaciones recientes, de forma local en el trato alimentario a través de una alcohol deshidrogenasa microbiana (Salaspuro y otros, (1996) Ann Med 28:195-200). Después de un consumo moderado de etanol, por ejemplo, se ha encontrado un contenido elevado de acetaldehído de origen microbiano en saliva humana; en otras palabras, el acetaldehído se forma en la saliva como producto intermedio del metabolismo microbiano (Homann y otros, Carcinogenesis (Carcinogénesis) (1997) 18:1739-1743; Carcinogenesis (2000) 21:663-668). El acetaldehído también se forma en el estómago como consecuencia del metabolismo microbiano en una situación en la que no hay ácido en el estómago o el ácido se ha eliminado mediante medicación (Väkeväinen y otros, (2000) Alimentary Pharmacology Therapeutics (Productos Terapéuticos de Farmacología Alimentaria), en prensa). También se ha observado que el acetaldehído se forma en el intestino grueso, ya que sus bacterias que representan la flora normal son capaces de convertir el etanol en acetaldehído (Jokelainen y otros, (1996) Gut (Intestinos) 39: 100-104); Alcoholism: chimical and Experimental Research (1996) 20: 1206-1210). La cantidad promedio de saliva excretada por un humano es de 1,5 litros al día. Las áreas de influencia del acetaldehído contenido por la saliva incluyen la boca, la faringe, el esófago, y el estómago. El contenido más elevado de acetaldehído en el organismo en relación con el consumo de alcohol tiene lugar en el contenido del intestino grueso y en la saliva. El etanol endógeno, es decir, el etanol que se forma en los intestinos en condiciones libres de oxígeno como consecuencia de los microbios también se puede encontrar en los intestinos. Cuando este etanol entra en contacto con el oxígeno, por ejemplo, cerca de la membrana mucosa, se forma acetaldehído. El acetaldehído también se forma en la boca, la faringe y las vías respiratorias superiores como consecuencia del fumar y la exposición a la contaminación del aire. Se ha demostrado que fumar de manera crónica incrementa la producción de acetaldehído de la saliva originada en los microbios. Las composiciones farmacéuticas que contienen las sustancias eficaces según la presente descripción son conocidas anteriormente, el supuesto efecto de las cuales se basa en la reacción de las sustancias eficaces con el acetaldehído en el interior de la sangre y/o las células. En base a las publicaciones del estado de la técnica anterior es dudoso si las preparaciones en cuestión son incluso capaces de disminuir el contenido de acetaldehído en la sangre que se origina a partir del alcohol. Los preparados conocidos también tienen una composición tal que no serían capaces de unirse, a largo plazo, al acetaldehído que se genera de forma local en el organismo y que aparece de forma local en contenidos elevados (véase las publicaciones de patentes de Estados Unidos 5 202 354, 4 496 548, 4 528 295, 5 922 346). El acetaldehído, que se forma en el organismo durante el consumo de alcohol y posteriormente, también provoca síntomas fisiológicos denominados resaca. Previamente, se han realizado esfuerzos por disminuir los síntomas causados por el acetaldehído mediante la ingestión de preparados que contienen ácido ascórbico, tiamina, cisteína o ácido cisteico, y flavonoides o complejos de flavonoides en forma de comprimidos administrados oralmente en relación con el consumo anterior o posterior de alcohol. Se cree que el método en cuestión disminuye en gran parte el contenido de acetaldehído en sangre ya que cuando se ingiere, las sustancias eficaces se dirigen al estómago y desde allí a la circulación sanguínea. Los comprimidos utilizados en el método contenían únicamente pequeñas cantidades de sustancias eficaces y, por lo tanto, no presentaban efectos sobre el acetaldehído en la saliva o el estómago (Matsuoka, patente de Estados Unidos No 5.202.354 y Moldowan y otros, patente de Estados Unidos No 4.496.548). 2 E01980581 31-10-2011   Se ha sugerido que se utilicen los preparados que contienen aminoácidos, tales como L-cisteína, metionina, taurina o arginina, ácido ascórbico y las vitaminas A y E, que se chupan o mascan en la boca para disminuir el efecto de los compuestos con radicales libres dañinos que se forman en relación con la utilización de productos del tabaco o la exposición a los mismos. Se cree que los aminoácidos afectan a varios tejidos después de ser absorbidos (Hersch, patente de Estados Unidos No 5.922.346, Hersch, solicitud de patente internacional No PCT/US98/12617). Sin embargo, el número de sustancias capaces de unirse al acetaldehído y contenidas por estos preparados es muy bajo, el efecto es a muy corto plazo; por tanto, no estamos hablando de un efecto local a largo plazo. La protección contra la capacidad letal del acetaldehído y la toxicidad en ratas de bases libres de L-cisteína y el ácido L-metiltiazolidin-4-carboxílico en combinación con la tiamina es discutida por Herbert Sprince y otros in Agents and Actions (Agentes y Acciones), vol. 4/2 (1974), 125 - 129. Hasta ahora, no se ha presentado ningún método ni preparado que disminuya de forma local el contenido de acetaldehído en la saliva, la boca, la faringe, el estómago o el intestino grueso. Los métodos y preparados según la técnica anterior contienen sustancias que se unen al acetaldehído, sólo en pequeñas cantidades, o su impacto es a muy corto plazo, mediante los cuales el contenido de acetaldehído recupera rápidamente su nivel previo después de que el efecto de las sustancias haya finalizado. El objetivo de la presente invención es dar a conocer un preparado para la utilización en la disminución o eliminación del contenido de acetaldehído de la saliva, y consecuentemente, el de la faringe, el esófago, el estómago, y por separado el del intestino grueso y el estómago del área de la boca y el tracto intestinal y de las vías respiratorias superiores. Las composiciones, según la descripción, son muy útiles en la unión local del acetaldehído incrementado que aparece en relación con el consumo de bebidas alcohólicas o el fumar. En principio, el acetaldehído puede originarse a partir de cualquier origen, tal como un alimento que contiene acetaldehído; el acetaldehído se puede haber formado a partir del etanol contenido por el alimento o se puede haber formado a partir de un etanol endógeno que aparece en el organismo. El objetivo de la presente invención es disminuir el riesgo de contraer los cánceres de boca, de faringe, de esófago, de estómago o de intestino grueso, que son causados por el acetaldehído en dichas áreas. La presente invención se basa en la sorprendente observación de que la cantidad dañina de acetaldehído que aparece de forma local en la saliva, el estómago o el intestino grueso se puede unir de forma local, rápidamente y en grandes concentraciones en una forma químicamente segura mediante la utilización de los preparados según la presente invención. A medida que las sustancias que se unen al mismo se liberan en cantidades suficientemente elevadas a lo largo del periodo de efecto del acetaldehído, el contenido local de acetaldehído permanece bajo. De este modo, aumenta el riesgo local de contraer cáncer causado por el acetaldehído. La composición farmacéutica, tal como se describe en la presente invención, comprende una o más sustancias que se unen al acetaldehído, tal como se unen a un portador farmacéuticamente aceptable. Las sustancias contenidas por la composición se seleccionan... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica con un efecto local y una velocidad de liberación regulada para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de boca, faringe, esófago, estómago o intestino grueso, para la utilización en relación con el fumar y/o en relación con el consumo de bebidas alcohólicas o alimentos que contienen alcohol, caracterizado porque contiene - un compuesto que se une a acetaldehído seleccionado entre cisteína, N-acetilcisteína u otro derivado de cisteína y D-penicilamina, y - un portador farmacéuticamente aceptable que regula la velocidad de liberación del compuesto que se une a acetaldehído en la boca, el estómago o el intestino grueso. 2. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de boca, faringe, esófago, estómago o intestino grueso, según la reivindicación 1, destinada para la unión local al acetaldehído en la saliva, el estómago o el intestino grueso. 3. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de boca, faringe, esófago, estómago o intestino grueso, según la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto que se une a acetaldehído se selecciona entre D-cisteína y L-cisteína. 4. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de boca, faringe, esófago, estómago o intestino grueso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 50-500 mg, preferentemente, 50-300 mg, y de la forma más preferente, 100-200 mg de compuestos que se unen a acetaldehído por dosis individual o dosis unitaria. 5. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de boca, faringe, esófago, estómago o intestino grueso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el portador se selecciona de manera que la composición libera de forma selectiva dicho compuesto o compuestos que se unen a acetaldehído únicamente en las condiciones de la boca, el estómago o el intestino grueso. 6. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de boca, faringe, esófago, estómago o intestino grueso mediante la unión local al acetaldehído en la saliva, en la que el portador comprende una o más sustancias seleccionadas del grupo de derivados de celulosa, quitosanos, alginatos, polietilenglicoles, carbómeros o derivados de carbómero y policarbófilos, preferentemente del grupo de metilcelulosa, (MC), hidroxipropil celulosa (HPC), e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), más preferentemente de derivados de hidroxipropil metilcelulosa y derivados de carbómeros, y en la que el portador controla la velocidad de liberación, de manera que las sustancias que se unen a acetaldehído se liberan a la saliva durante, como mínimo, 30 minutos en las condiciones de la boca. 7. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de boca, faringe, esófago, estómago o intestino grueso, según la reivindicación 6, en la que la cantidad total de polímeros es del 10-50%, preferentemente, el 15-40%, y de la forma más preferente, el 20-30% del peso. 8. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de boca, faringe, esófago, estómago o intestino grueso, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en la que se colocan una o más composiciones farmacéuticas en la boca y se sustituyen por una nueva en intervalos de 4 a 10 horas, preferentemente, 6 a 8 horas. 9. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de estómago o intestino grueso mediante la unión local al acetaldehído en el estómago, en la que el portador comprende una o más sustancias que se seleccionan del grupo de varios quitosanos, alginatos, tales como alginato sódico, hidróxido de aluminio, carboximetilcelulosa sódica e hidrogenocarbonato de sodio, y en la que el portador controla la velocidad de liberación de la sustancia eficaz, de manera que las sustancias que se unen a acetaldehído se liberan al estómago durante 0,5 a 8 horas. 10. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de estómago o intestino grueso, según la reivindicación 9, que comprende el 10-30%, preferentemente, el 20% de hidrogenocarbonato de sodio del peso de los polímeros. 11. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de estómago o intestino grueso, según la reivindicación 9 ó 10, en la que la cantidad total de polímeros es del 10-50%, preferentemente, el 15-40%, y de la forma más preferente, el 20-30% del peso. 12. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de estómago o intestino grueso, según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende gránulos que contienen, como aglutinantes, polímeros entéricos, preferentemente derivados de metacrilato, el pH de la solución de los cuales es 6-7 y la 12 E01980581 31-10-2011   cantidad total del peso de la composición es del 2-5%, preferentemente, el 3-4%. 13. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de estómago o intestino grueso, según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, que es un preparado líquido que comprende alginato sódico, hidróxido de aluminio e hidrogenocarbonato de sodio, que comprende el 70-90%, preferentemente el 75-85% de agua, preferentemente, el 2-10%, de la forma más preferente el 5% de alginato sódico. 14. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de estómago o intestino grueso mediante la unión local al acetaldehído en el intestino grueso, en la que el portador está en forma del recubrimiento de un comprimido recubierto, comprendiendo el recubrimiento una o más sustancias seleccionadas del grupo de polímeros entéricos, que se hidrolizan en una solución con un valor de pH de 6,0-7,5, preferentemente 6,5-7,0, y la cantidad de los cuales en toda la masa del comprimido es del 5-20%, preferentemente del 10-15%, y en la que el portador controla la velocidad de liberación de la sustancia eficaz, de manera que no se libera hasta que está en las condiciones del intestino grueso durante 0,5 8 horas. 15. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de intestino grueso, según la reivindicación 14, en la que los aditivos farmacéuticos no hinchables, tales como hidrogenofosfato de calcio y/o celulosa microcristalina, se utilizan en el comprimido recubierto como sustancias de relleno, siendo su cantidad en el comprimido del 30-70%, preferentemente del 40-60%. 16. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de intestino grueso, según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en la que los polímeros entéricos se seleccionan del grupo de acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC-AS), acetato ftalato de celulosa (CAP), copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo. 17. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de intestino grueso, según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, que está en forma de comprimidos o cápsulas monolíticos o con múltiples partículas, o gránulos como tales. 18. Composición para la utilización en la disminución del riesgo de contraer cáncer de estómago o intestino grueso, según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, que está en forma de comprimidos para unirse de forma local al acetaldehído producido por microbios a partir del etanol en la saliva, el estómago o el intestino grueso, en una forma no dañina mediante el consumo de dichas composiciones farmacéuticas en relación con el consumo de bebidas alcohólicas, para ingerirse a intervalos de 4 a 10 horas, preferentemente, a intervalos de 6 a 8 horas. 13 E01980581 31-10-2011   14 E01980581 31-10-2011   E01980581 31-10-2011