PP2-36, AGONISTA DEL RECEPTOR DE SELECCIÓN Y4 PARA INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS.

PP2-36, AGONISTA DEL RECEPTOR DE SELECCIÓN Y4 PARA INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el péptido pancreático PP2.36 con número de identificación secuencial 10 que actúa como un agonista selectivo del Y4 relativo a los receptores Y1 y Y2, a su uso en el tratamiento de afecciones que respondan a la activación de los receptores Y4, por ejemplo para el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso, y afecciones en las que las anteriores se consideran factores que contribuyen, diarrea e hipersecreción intestinal. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia de péptidos pliegue PP NPY (Neuropéptido Y) (secuencia humana número de identificación secuencial nº 1), PYY (Péptido YY) (secuencia humana número de identificación secuencial nº 2), y PP (Polipéptido Pancreático) (secuencia humana número de identificación secuencia nº 3), son péptidos C- terminalmente asemejados a amidas, de 36 amino ácidos, homólogos, naturalmente secretados, que se caracterizan por una estructura común tri dimensional el pliegue PP que es sorprendentemente estable incluso en solución acuosa diluida y es importante para el reconocimiento por el receptor de los péptidos. Inicialmente, la estructura de rayos X del PP aviar se caracterizaba en gran detalle por medio del análisis cristalográfico de rayos X a una resolución de 0.98 A y la estructura única obtenía su nombre de este péptido (Blundell et al. 1981, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 78:4175-79; Glover et al. 1984, Eur.J.Biochem. 142:379-85). Subsiguientemente, la estructura de pliegue PP de otros miembros de la familia han sido analizados a través de análisis espectroscópico NMR. Tanto los análisis de rayos X y NMR son, obviamente, ejecutados en condiciones de solidez o de alta concentración; sin embargo, el análisis de dicroísmo circular detallado sugiere que NPY y PP adoptan la estructura de pliegue PP incluso en solución acuosa, lo que es inusual para un péptido tan pequeño (Fuhlendorff et al. 1990 J.BioLChem. 265: 11706-12). De forma importante, el análisis de la estabilidad proteolítica de los péptidos y los fragmentos y análogos de los mismos indican claramente que, por ejemplo, la longitud completa PP1-36 se mantiene en una configuración plegada incluso en una solución acuosa diluida que lo protege de la degradación por ciertas encimas que pronta y rápidamente degradan los análogos que no pueden adoptar la estructura de pliegue PP debido a sustituciones menores (Schwartz et al. 1990 Annals NY Acad. Sci. 611: 35-47). La estructura de pliegue PP común a NPY, PYY y PP consiste en 1) una hélice similar a poliprolina Nterminal (correspondiente a los residuos 1 a través de 8 con Pro2, Pro5, y Pro8), seguida por 2) una zona de cambio a beta tipo I (correspondiente a los residuos 9 a través de 12) seguida por 3) una hélice alfa amfifílica (residuos 13- 30) que permanece en forma anti - paralela con la hélice de poliprolina con un ángulo de alrededor de 152 grados entre los ejes de las hélices, y 4) un hexapéptido C-terminal (residuos 31-36). La estructura plegada se estabiliza por medio de interacciones hidrofóbicas entre las cadenas laterales de la hélice alfa amfifílica que inter digitan estrechamente con los tres residuos de prolina hidrofóbica (Schwartz et al 1990). Además de los residuos principales en el receptor que reconocen al hexapéptido C-terminal, están los residuos hidrofóbicos del núcleo, que estabilizan la estructura de pliegue PP, que se conservan a lo largo de la familia de péptidos de pliegue PP. La Figura 1A muestra la secuencia NPY, con residuos que se conservan entre NPY, PYY y PP mostrados como un texto blanco sobre fondo negro. La Figura 1ª, asimismo, ilustra los elementos de la estructura de pliegue PP descritos supra. El hexapéptido C-terminal, que es importante para el reconocimiento del receptor está desestructurado, pero el pliegue PP proporciona un andamiaje estable, que presenta el hexapéptido C-terminal a los receptores (ilustrado en la Fig. 1 B), lo que es dependiente o independiente, en grado variable, sobre partes del N-término de los péptidos. El análisis espectroscópico NMR ha demostrado que la partes C- lejana y N-terminal de, por ejemplo, NPY, son bastante móviles, lo que indica que el pliegue PP está constantemente en peligro de ser descomprimido del extremo terminal libre. NPY es un neuropéptido de espectro amplio con múltiples acciones en varias partes tanto del sistema nervioso central como del periférico actuando por medio de un número de diferentes subtipos receptores, principalmente: Y1, Y2, Y4 y Y5. Los principales receptores NPY son el receptor Y1, que, generalmente, es el receptor post-sináptico que porta la acción de las neuronas NPY y el receptor Y2 que, generalmente, es un receptor pre-sináptico, inhibitorio. Este es también el caso en el hipotálamo, donde las neuronas NPY que también expresan el antagonista receptor melanocortina / agonista inverso PRD (péptido relacionado con dasyproctae) actúan como las neuronas sensoriales primarias en la rama estimulatoria del núcleo curvado. Así, en este el núcleo sensor para el control del apetito y despliegue de energía, las neuronas NPY/PRD conjuntamente con las neuronas POMC/CART inhibitorias monitorizan el estado hormonal y nutricional del cuerpo en cuanto estas neuronas son el objetivo tanto de los reguladores a largo plazo como leptina e insulina y reguladores a corto plazo como ghrelina y PYY (ver infra). Las neuronas NPY/PRD estimulatorias se proyectan, por ejemplo, hacia el núcleo paraventricular también el hipotálamo- donde sus receptores objeto post-sinápticos se cree que son receptores Y1 2   y Y5. El NPY es el compuesto más potente conocido en relación con el incremento de ingesta de alimento, en cuanto los roedores bajo inyección intracerebroventricular (ICV) de NPY comerán hasta que, literalmente, estallen. El PRD de las neuronas NPY/PRD actúa como un antagonista principalmente sobre receptores melanocortina tipo 4 (MC-4) y bloquean la acción de péptidos derivados de POMC principalmente aMSH sobre este receptor. En cuanto la señal del receptor MC4 actúa como un inhibidor de la ingesta de alimento, la acción de PRD es exactamente igual que la acción NPY una señal de estímulo para la ingesta de alimento (esto es, una inhibición de una inhibición). En las neuronas NPY/PRD se encuentran receptores Y2 inhibitorios pre-sinápticos -, que son el objeto tanto de NPY liberado localmente además de un objetivo para la hormona PYY del intestino otro péptido del pliegue PP. El PYY es liberado durante una comida en proporción al contenido calórico de la comida a partir de células entero-endocrinas en el intestino delgado extremo y el colon, para actuar tanto en la periferia, sobre funciones del tracto GI y centralmente como una señal de saciedad. Periféricamente, se cree que el PYY actúa como inhibidor una rotura ilícita- sobre, por ejemplo, la motilidad del tracto GI, ácido gástrico y secreción pancreática exocrina. De forma central, se cree que el PYY actúa principalmente sobre los receptores Y2 inhibitorios, pre-sinápticos sobre las neuronas NPY/PRD en el núcleo curvado, que se cree que accede desde la sangre (Batterham et al. 2002 Nature 418:650-4). El péptido se libera como PYY1-36, pero una fracción aproximadamente el 50%- circula como PYY3-36, que es un producto de la degradación por dipeptidilpeptidasa-IV, una enzima que elimina un dipéptido desde el término-N de un péptido, siempre que un Pro o Ala se encuentre en la posición dos, como en todos los tres péptidos del pliegue PP PP, PYY y NPY (Eberlein et al., 1989 Peptides 10: 797-803). Así, el PYY en la circulación es una mezcla de PYY1-36, que actúa tanto sobre los receptores Y1 como Y2 (también como Y4 y Y5 con afinidades diversas), y PYY3-36 que tiene menos afinidades para los receptores Y1, Y4 y Y5 que para el receptor Y2. El PP es una hormona, que se libera a partir de células endocrinas de los islotes pancreáticos, casi exclusivamente regidos por estímulos colinérgicos vagales obtenidos especialmente por la ingestión de alimento (Schwartz 1983 Gastroenterology 85:1411-25). El PP tiene efectos diversos sobre el tracto gastrointestinal, pero ninguno de estos se observa en células y órganos aislados, y todos ellos aparentan ser dependientes de un suministro nervioso vagal intacto (Schwartz 1983 Gastroenterology 85:1411-25). De acuerdo con esto, los receptores PP, que son llamados receptores Y4, se ubican en el tronco del encéfalo con una fuerte manifestación en neuronas motoras vagales cuya activación tiene como resultado los efectos del PP como una hormona de saciedad (Whitecomb et al. 1990 Am.J.Physiol. 259:G687-9 1, Larsen & Kristensen 1997 Brain Res.Mol.Brain Res 48:1-6). Debería hacerse notar que el PP de la sangre tiene acceso... [Seguir leyendo]

1. El uso de un agonista receptor Y para para el receptor Y4 sobre los receptores Y1 e Y2, siendo dicho agonista receptor Y un péptido pancreático PP2-36 con Número de Identificación Secuencial: 10, en la preparación de una composición para (i) reducir la ingesta de alimento, (ii) tratamiento de obesidad o sobrepeso, (iii) tratamiento de la diarrea o hipersecreción asociada con pequeña ileo-stomia intestinal ó (iv) tratamiento de una afección en la que la obesidad o el sobrepeso se consideren un factor que contribuya, seleccionada de entre bulimia, bulimia nerviosa, Síndrome X (síndrome metabólico), diabetes, diabetes mellitus tipo 2 o diabetes mellitos no insulino-dependiente (DMNID), hiperglicemia, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad cardiovascular, hipertensión, arterioesclerosis, enfermedad coronaria de las arterias, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, ictus, enfermedad tromboembólica, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis, apnea del sueño, síndrome ovárico poliquístico, y cáncer de mama, próstata o colon. 2. El uso del péptido pancreático PP2-36 con Número de Identificación Secuencial: 10, en la preparación de una composición para reducir la ingesta de alimento. 3. El uso de un agonista receptor Y para para el receptor Y4 sobre los receptores Y1 e Y2, siendo dicho agonista receptor Y un péptido pancreático PP2-36 con Número de Identificación Secuencial: 10, en la preparación de una composición para el tratamiento de la diarrea o hipersecreción asociada con pequeña ileo-stomia intestinal. 4. El uso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición se adapta para su administración a un paciente por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, nasal, transdérmica o bucal. 17   18   19