PÉPTIDO DE CONSENSO.
Un péptido artificial que comprende la secuencia de aminoácidos Pro-X-X-Pro-Y-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-X-Pro-Y-Y-Y-Y-Y-Y-Pro-Y-Y-Y-Y-Y-Y-Pro-X-X-Pro-X-Pro-Y-Y-Y-Pro-Y-Y-Pro-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Pro-Pro-X-Pro-Pro-X-X-X-X-X-X-X-X-Pro-X-X-Pro-X-X-X-X (SEC ID Nº:
1), en la que a) Pro es prolina; b) X es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Trp y Val; c) Y es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Asn, Cys, Gin, Ser, Thr y Tyr
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/004068.
Solicitante: CORTICALIS AS.
Nacionalidad solicitante: Noruega.
Dirección: HAAKONSVEI 5 1450 NESODDTANGEN NORUEGA.
Inventor/es: ELLINGSEN, JAN, EIRIK, LYNGSTADAAS,STALE,PETTER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 21 de Diciembre de 2007.
Fecha Concesión Europea: 28 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/78 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Péptidos del tejido conectivo, p. ej. colágeno, elastina, laminina, fibronectina, vitronectina, globulina insoluble en frío (CIG).
- C07K17/14 C07K […] › C07K 17/00 Péptidos fijados sobre un soporte o inmovilizados; Su preparación. › Péptidos inmovilizados sobre, o en, un soporte inorgánico.
Clasificación PCT:
- A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- C07K14/78 C07K 14/00 […] › Péptidos del tejido conectivo, p. ej. colágeno, elastina, laminina, fibronectina, vitronectina, globulina insoluble en frío (CIG).
- C07K17/14 C07K 17/00 […] › Péptidos inmovilizados sobre, o en, un soporte inorgánico.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
Péptido de consenso.
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la inducción y/o estimulación de precipitación mineral y/o biomineralización, y a péptidos artificiales capaces de inducir y/o estimular la precipitación mineral y/o la biomineralización de forma clínica, industrial o química.
Antecedentes de la técnica
Los tejidos duros de los organismos, por ejemplo dientes, huesos, conchas de moluscos, etc., están compuestos de minerales asociados a menudo a una fase orgánica polimérica.
La biomineralización es el proceso mediante el cual los depósitos minerales del interior o del exterior de las células de diferentes organismos forman las estructuras anteriores. Los ejemplos de minerales depositados incluyen hierro, oro, silicatos, carbonato cálcico y fosfato cálcico. Las propias células dirigen el proceso de biomineralización mediante, por ejemplo, la expresión de proteínas que actúan como nucleadores y la producción de enzimas que modifican las funciones de dichas proteínas. La mayoría de las proteínas asociadas a la biomineralización son aniónicas, lo que les permite interactuar con las superficies de los cristales minerales cargados.
La biomimética se define como técnicas de procesado microestructural que imitan o que se inspiran en el modo natural de producción de minerales, tales como los apatitos. Los medios por los cuales los organismos usan sustancias orgánicas para hacer crecer minerales son de interés en la biomimética. Por ejemplo, las propiedades de deposición de minerales de los biopolímeros, y de análogos sintéticos de los mismos, han sido utilizadas en procesos industriales, por ejemplo en el tratamiento de agua y en dispositivos electrónicos. Muchos cristales fabricados por el hombre requieren de temperaturas elevadas y disoluciones químicas fuertes, mientras que los organismos han sido capaces desde hace mucho tiempo de construir estructuras minerales elaboradas a temperatura ambiente. A menudo las fases minerales no son puras sino que se preparan como materiales compuestos que abarcan una parte orgánica, a menudo una proteína, que toma parte en la biomineralización y la controla. Estos materiales compuestos a menudo no son únicamente tan duros como el mineral puro sino incluso más resistentes, ya que el microentorno controla la biomineralización. Por tanto, existe un gran interés en la utilización de biopolímeros para aplicaciones industriales para inducir la precipitación del mineral.
También tiene un gran interés la utilización de biopolímeros en sistemas biológicos para diversos propósitos. Un ejemplo es en la tecnología de dispositivos prostéticos médicos. Los dispositivos prostéticos médicos óseos hechos de metal o de aleaciones metálicas son utilizados habitualmente. Algunos de los metales y aleaciones usados para los dispositivos prostéticos médicos óseos, tales como el titanio, el zirconio, el hafnio, el tántalo, el niobio, o aleaciones de los mismos, pueden formar un enlace fuerte con el tejido óseo. Dicho enlace entre el metal y el tejido óseo se ha denominado "oseointegración" (Branemark y col., "Osseointegrated medical prosthetic devices in the treatment of the edentulous jaw, Experience from a 10-year period", Almqvist & Wiksell International, Estocolmo, Suecia). Cuando se implanta en un sujeto, el tejido óseo crece sobre las superficies del dispositivo prostético médico de tal modo que el dispositivo prostético médico queda unido al tejido óseo. Sin embargo, se trata de un proceso lento bajo el cual el dispositivo prostético médico a menudo no puede ser cargado. Por tanto, sería valioso aumentar la velocidad a la que los dispositivos prostéticos médicos se unen al hueso.
También presenta un gran interés el desarrollo de métodos para la regeneración de tejido mineralizado, tal como huesos, por ejemplo después de un trauma, una extracción quirúrgica de huesos o dientes o en relacionada con una terapia anticancerígena.
Se ha demostrado que una serie de péptidos naturales inducen la precipitación mineral. Los ejemplos incluyen colágeno 1 y 2, amelogeninas (véase, por ejemplo, el documento US-B2-7132015), ameloblastina, sialoproteína ósea, enamelina y ansocalcina. Sin embargo, no siempre es práctico usar proteínas naturales para el propósito de inducir la precipitación mineral y/o la biomineralización. Por ejemplo, las proteínas naturales a menudo son largas, lo que significa que son difíciles de sintetizar, tanto químicamente como mediante bioproducción. Una proteína natural también contiene aminoácidos naturales, y por tanto puede ser susceptible de una degradación rápida. Asimismo, si se purifica a partir de un entorno natural, tal como dientes en desarrollo, siempre existe el riesgo de contaminación con otros productos que, por ejemplo, pueden provocar reacciones alérgicas. Adicionalmente, una proteína natural larga normalmente tiene muchas funciones en un organismo vivo y por tanto puede no estar optimizada para la inducción y estimulación de la mineralización.
Por lo tanto, es de gran interés el desarrollo de péptidos y métodos que permitan una mejor mineralización in vitro e in vivo.
Resumen de la invención
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un péptido artificial con propiedades mejoradas para la inducción y/o estimulación de la mineralización, in vivo e in vitro. Otro objetivo de la invención es proporcionar un péptido que sea más fácil de sintetizar que las proteínas naturales, y proporcionar métodos para usar los péptidos de la invención en la inducción y/o estimulación de la precipitación mineral y/o biomineralización.
Los objetivos definidos anteriormente se logran en un primer aspecto de la invención proporcionando un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las SEC ID Nº: 1-8.
En otro aspecto, los objetivos definidos anteriormente se logran proporcionando una composición farmacéutica que comprende uno o más de los péptidos de las SEC ID Nº: 1-8.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de los péptidos de la invención para la inducción y/o estimulación de la mineralización y/o biomineralización in vitro.
Otros aspectos adicionales de la invención se refieren a una superficie que tiene un péptido de la invención dispuesto sobre la misma, y a los métodos para proporcionar dicha superficie.
La invención también se refiere a la inducción y/o estimulación in vivo de la biomineralización, así como de la regeneración ósea.
Puesto que las secuencias de aminoácidos de los péptidos artificiales de las SEC ID Nº: 1-8 han sido seleccionadas en base a sus actividades de inducción y/o estimulación de la mineralización, presentan una actividad mejorada para inducir y/o estimular la mineralización en comparación con otros péptidos disponibles en la técnica. Además, debido a su menor longitud respecto a las proteínas de inducción de mineralización naturales, los péptidos artificiales de la invención son más fáciles de sintetizar.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Expresión de gen de osteocalcina en el tejido óseo de peri-implante unido a los implantes de titanio modificado (Ejemplo 5).
Figura 2. Expresión de gen Runx2 en el tejido óseo de peri-implante unido a los implantes de titanio modificado (Ejemplo 5).
Figura 3. Expresión de gen TRAP en el tejido óseo de peri-implante unido a los implantes de titanio modificado (Ejemplo 5).
Figura 4. Actividad LDH medida en el fluido de la lesión recogido en la zona del implante tras 4 semanas de tiempo de curación (Ejemplo 5).
Figura 5. Expresión de gen de osteocalcina en el tejido óseo de peri-implante unido a los implantes de titanio modificado (Ejemplo 6).
Figura 6. Expresión de gen Runx2 en el tejido óseo de peri-implante unido a los implantes de titanio modificado (Ejemplo 6).
Figura 7. Expresión de gen TRAP en el tejido óseo de peri-implante unido a los implantes de titanio modificado (Ejemplo 6).
Figura 8. Actividad LDH medida en el fluido de la lesión recogido en la zona del implante tras 4 semanas de tiempo de curación (Ejemplo 6).
Definiciones
"Precipitación de mineral" o "precipitación mineral" se refiere a la formación in vivo o in vitro de estructuras...
Reivindicaciones:
1. Un péptido artificial que comprende la secuencia de aminoácidos Pro-X-X-Pro-Y-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-X-Pro-Y-Y-Y-Y-Y-Y-Pro-Y-Y-Y-Y-Y-Y-Pro-X-X-Pro-X-Pro-Y-Y-Y-Pro-Y-Y-Pro-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Pro-Pro-X-Pro-Pro-X-X-X-X-X-X-X-X-Pro-X-X-Pro-X-X-X-X (SEC ID Nº: 1), en la que
2. Un péptido artificial que comprende la secuencia de aminoácidos Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-X-X-Pro-Y-Y-Pro-Y-Pro-Pro-X-Pro-Pro (SEC ID Nº: 2), en la que
3. Un péptido artificial de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 3, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 5, SEC ID Nº: 6, SEC ID Nº: 7 ó SEC ID Nº: 8.
4. Un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que además comprende una etiqueta de histidina N-terminal y/o C-terminal.
5. Un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que además comprende una etiqueta de metionina N-terminal y/o C-terminal.
6. Un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-5 que comprende una etiqueta de histidina y una etiqueta de metionina.
7. Una composición farmacéutica que comprende uno o más péptido(s) artificial(es) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y opcionalmente un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. Una superficie, tal como una superficie de metal y/o de óxido, hidróxido y/o hidruro metálico, una superficie seleccionada del grupo que consiste en superficies de dispositivo prostético médico de apatito de hidroxilo, aragonito, biovidrio, vidrio, poliuretano y polimérica, una superficie de dispositivo prostético médico o una superficie biológica, que comprende un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y que opcionalmente comprende una sal mineral depositada sobre la misma.
9. El uso de un péptido artificial o de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la inducción y/o estimulación de la precipitación mineral, en donde la precipitación mineral es inducida y/o estimulada in vitro en un cultivo celular, en un tejido, sobre una superficie y/o en una disolución.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la superficie es una superficie metálica y/o de óxido, hidróxido y/o hidruro metálico, una superficie seleccionada del grupo que consiste en superficies de dispositivo prostético médico de apatito de hidroxilo, aragonito, biovidrio, vidrio, poliuretano y polimérica, una superficie de dispositivo prostético médico o una superficie biológica.
11. Un método para proporcionar una superficie inductora y/o estimuladora de la precipitación y/o la biomineralización que comprende las etapas de:
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, que además comprende la etapa de sumergir dicha superficie con dicho péptido en una disolución que además comprende una sal mineral, tal como fosfato cálcico y/o carbonato cálcico.
13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-12, en el que la etapa c) se lleva a cabo usando una corriente eléctrica.
14. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en el que dicha superficie es una superficie metálica y/o de óxido, hidróxido y/o hidruro metálico, una superficie seleccionada del grupo que consiste en superficies de dispositivo prostético médico de apatito de hidroxilo, aragonito, biovidrio, vidrio, poliuretano y polimérica, o una superficie de dispositivo prostético médico.
15. Un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso como medicamento.
16. Un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y/o una composición farmacéutica que comprende un péptido artificial de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 para su uso en la inducción de biomineralización.
17. Un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y/o una composición farmacéutica que comprende un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en la formación y/o regeneración de tejido óseo, cartilaginoso, cemento y/o dental.
18. Un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y/o una composición farmacéutica que comprende un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en la curación de fracturas óseas.
19. El uso de un péptido artificial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la fusión de dos estructuras biomineralizadas, o para la fusión de una estructura biomineralizada con otro material.
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