Andamiajes de óxido metálico.

Un andamiaje de óxido metálico que comprende óxido de titanio,

teniendo dicho andamiaje una fuerza decompresión de aproximadamente 0,1-150 MPa, donde dicho óxido de titanio en dicho andamiaje de óxidometálico constituye el 40-100% en peso, preferiblemente 60-90% en peso, de los óxidos metálicos presentesen el andamiaje, y donde dicho óxido de titanio comprende menos de aproximadamente 10 ppm decontaminaciones de fosfatos secundarios y/o terciarios.

Andamiajes de óxido metálico Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de los implantes que comprende materiales con propiedades mejoradas en materia de estabilidad mecánica y biocompatibilidad para la implantación en un sujeto. En particular la invención se refiere a implantes que comprenden materiales cerámicos porosos y metálicos y un método para preparar tales materiales para uso como un material osteoconductor y osteointegrador.

Antecedentes de la invención Estados tal como trauma, tumores, cáncer, periodontitis y osteoporosis pueden conducir a una pérdida ósea, crecimiento y volumen reducido de huesos. Por estas y otras razones es de mucha importancia encontrar métodos para mejorar el crecimiento óseo y recuperar la anatomía ósea. Los andamiajes pueden usarse como estructura para las células que participan en el proceso de regeneración ósea, pero también como una estructura como un sustituto para la estructura ósea perdida. También es de interés proporcionar un andamiaje para ser implantado en un sujeto con una estructura superficial que estimula las células óseas a crecer para permitir un recubrimiento de la estructura implantada de hueso después del proceso de curación.

Los implantes ortopédicos se utilizan para preservación y restauración de la función en el sistema musculoesquelético, particularmente articulaciones y huesos, incluyendo el alivio del dolor en estas estructuras. Las endoprótesis vasculares son implantes tubulares adaptados para su inserción en los vasos sanguíneos con el fin de prevenir o contrarrestar una constricción del flujo localizada, es decir contrarrestan decrecimientos significantes del diámetro de los vasos sanguíneos.

Los implantes ortopédicos se fabrican comúnmente a partir de materiales que son estables en entornos biológicos y que resisten tensiones físicas con una deformación mínima. Estos materiales deben poseer fuerza, resistencia a la corrosión, tener una buena biocompatibilidad y tener buenas propiedades frente al desgaste. Los materiales que cumplen estos requerimientos incluyen materiales biocompatibles tal como titanio y aleación de cobalto-cromo.

A efectos de la ingeniería de tejidos se conoce previamente el uso de andamiajes para soportar el crecimiento de células. Se cree que el tamaño del poro del andamiaje, porosidad e interconectividad son factores importantes que influyen en el comportamiento de las células y la calidad del tejido regenerado. Los andamiajes de la técnica anterior están fabricados típicamente de fosfatos de calcio, hidroxil-apatitas y de diferentes tipos de polímeros.

Un principio de la ingeniería de tejidos es la extracción de las células, la expansión de la población de células in vitro, si es necesario, y sembrarlas sobre un andamiaje tridimensional soporte, donde las células pueden crecer en un tejido u órgano completo [1-5]. Para la mayoría de las aplicaciones clínicas, la elección del material y la estructura del andamiaje es crucial [6-8]. Con el fin de conseguir una alta densidad celular en el andamiaje, el material necesita tener una alta relación de área superficial frente a volumen. Los poros deben estar abiertos y lo suficientemente grandes para que las células puedan migrar a los andamiajes. Cuando las células se han adherido a la superficie del material debe haber suficiente espacio y canales para permitir la entrega de nutrientes, eliminación de residuos, la exclusión de materiales o células y el transporte de proteínas, que solo se obtiene con una red interconectada de poros [9, 10]. Las respuestas biológicas a los andamiajes implantados están influidas también por los factores de diseño del andamiaje como la microarquitectura tridimensional [11]. Además de las propiedades estructurales del material, las propiedades físicas de la superficie del material para la unión de la célula son esenciales.

El titanio y aleaciones de titanio se usan frecuentemente como materiales para implantes en cirugía dental y ortopédica debido a su biocompatibilidad con el tejido óseo y su tendencia a formar una unión firme directamente con el tejido óseo. Esta interacción entre el tejido óseo y el metal que conduce a esta unión firme se llama “osteointegración”.

Algunos de los metales o aleaciones, como el titanio, circonio, hafnio, tántalo, niobio, o sus aleaciones, que se usan para implantes óseos son capaces de formar un enlace relativamente fuerte con el tejido óseo, un enlace que puede ser tan fuerte como el tejido óseo per se, o a veces incluso más fuerte.

Aunque el enlace entre el metal, p.ej. titanio y el tejido óseo puede ser comparativamente fuerte, a menudo es deseable mejorar este enlace.

Hasta la fecha existen varios métodos para tratar implantes metálicos con el fin de obtener una mejor unión del implante, y de este modo una osteointegración mejorada. Algunos de estos métodos implican alterar la morfología del implante, por ejemplo creando irregularidades relativamente grandes sobre la superficie del implante con el fin de incrementar la rugosidad de la superficie en comparación con una superficie no tratada. Una mayor rugosidad superficial proporciona una mayor área de contacto y unión entre el implante y el tejido óseo, pudiéndose obtener

por ello una mejor retención y fuerza mecánica. Se puede proporcionar una rugosidad superficial mediante, por ejemplo, pulverización de plasma, granallado o ataque químico.

El ataque basto de las superficies de los implantes puede llevarse a cabo con ácidos reductores, como ácido fluorhídrico (HF) , o mezclas de ácido hidroclórico (HCl) y ácido sulfúrico (H2SO4) . El propósito de tal proceso de ataque basto es obtener superficies de implantes con irregularidades bastante grandes, como diámetros de poro dentro del intervalo de 2-10 !m y profundidades de poro dentro el intervalo de 1-5 !m.

Otros métodos implican alterar las propiedades químicas de la superficie del implante. Esto puede hacerse p.ej. usando soluciones de fluoruro de baja concentración, p.ej. HF o NaF, para modificar la química de la superficie al igual que en las mismas ocasiones la nano-estructura superficial. Por ejemplo uno de tales métodos implica la aplicación de una capa de material cerámico como hidroxi-apatita sobre la superficie del implante, entre otros, con el fin de estimular la regeneración del tejido óseo. Sin embargo los recubrimientos cerámicos puede ser quebradizos y pueden desconcharse o romperse de la superficie del implante, lo que puede conducir a su vez al fracaso final del implante.

Entre los anteriores métodos descritos de modificación de la superficie del implante, cabe señalar que en contacto con oxígeno, titanio, circonio, hafnio, tántalo, niobio y sus aleaciones se recubren instantáneamente de una fina capa de óxido. Las capas de óxido de los implantes de titanio consisten principalmente en dióxido de titanio (IV) (TiO2) con cantidades menores de Ti2O3 y TiO. El óxido de titanio generalmente tiene un espesor de aproximadamente 4-8 nm.

Los documentos WO 95/17217 y WO 94/13334 describen diferentes procedimientos para tratar un implante metálico con una solución acuosa que comprende fluoruro. Ambas aplicaciones anteriores describen implantes metálicos que tienen una biocompatibilidad mejorada, y métodos para producir tales implantes metálicos. Especialmente, el índice de unión del tejido óseo aumenta y se obtiene un enlace más fuerte entre el implante y el tejido óseo. Se cree que la biocompatibilidad mejorada de estos implantes se debe a la conservación de flúor y/o fluoruro sobre las superficies de los implantes.

El flúor y/o fluoruro se supone, de acuerdo con J E Ellingsen, “Pre-treatment of titanium implants with fluoride improves their retention in bone”, Journal of Material Science: Materials in Medicine, 6 (1995) , pp 749-753, que reaccionan con la capa de óxido de titanio superficial y reemplaza el oxígeno unido al titanio para formar un compuesto de fluoruro de titanio. In vivo, el oxígeno del fosfato en el fluido tisular puede reemplazar el fluoruro de la capa de óxido y el fosfato se unirá entonces covalentemente a la superficie de titanio. Esto puede inducir una formación ósea donde el fosfato en el hueso se une al implante de titanio. Además, el fluoruro liberado puede catalizar esta reacción e inducir la formación de hidroxi-apatita fluorada y fluoro-apatita en el hueso circundante.

Los documentos WO 04/008983 y WO 04/008984 describen otros métodos para mejorar la biocompatibilidad de un implante. El documento WO 04/008983 describe un método para tratar implantes que comprende el suministro de flúor y/o fluoruro sobre la superficie del implante y proporcionar... [Seguir leyendo]

1. Un andamiaje de óxido metálico que comprende óxido de titanio, teniendo dicho andamiaje una fuerza de compresión de aproximadamente 0, 1-150 MPa, donde dicho óxido de titanio en dicho andamiaje de óxido metálico constituye e.

4. 100% en peso, preferiblement.

6. 90% en peso, de los óxidos metálicos presentes en el andamiaje, y donde dicho óxido de titanio comprende menos de aproximadamente 10 ppm de contaminaciones de fosfatos secundarios y/o terciarios.

2. Un andamiaje de óxido metálico según la reivindicación 1, en el que dicha fuerza de compresión es aproximadamente 5-15 MPa.

3. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que tiene una porosidad de 10 aproximadament.

4. 99% preferiblement.

7. 90%.

4. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un tamaño de poro de aproximadamente 10-3000 !m, preferiblemente aproximadament.

2. 2000 !m, más preferiblemente aproximadament.

3. 1500 !m, e incluso más preferiblemente aproximadament.

3. 700 !m.

5. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una 15 dimensión fractal de trabécula de aproximadamente 2, 0-3, 0, preferiblemente aproximadamente 2, 2-2, 3.

6. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un volumen interno de trabécula de aproximadamente 0, 001-3, 0 !m3, preferiblemente aproximadamente 0, 8-1, 2 !m3.

7. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los 20 poros son interconectivos o parcialmente interconectivos.

8. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende al menos un óxido de Zr, Hf, V, Nb, Ta y/o Al.

9. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende al menos una superficie que al menos está parcialmente recubierta con fluoruro y/o flúor.

10. Un andamiaje de óxido metálico según la reivindicación 9, en el que dicho fluoruro se proporciona en una solución acuosa que comprende HF, NaF y/o CaF2, en una fase gaseosa y/o como un vapor.

11. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el óxido de titanio comprende TiO2.

12. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho

óxido metálico comprende uno o más de los óxidos de titanio seleccionados entre TiO2, Ti3O, Ti2O, Ti3O2, TiO, Ti2O3, o Ti3O5.

13. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la regeneración, reparación, sustitución y/o restauración de tejido, como hueso.

14. Un implante médico que comprende un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las 35 reivindicaciones precedentes.

15. Un método para producir un andamiaje de óxido metálico tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que comprende las etapas de a) preparar una pasta de óxido metálico que comprende óxido de titanio, comprendiendo dicha pasta opcionalmente iones fluoruro y/o flúor 40 b) suministrar la pasta de la etapa a) sobre una estructura polimérica porosa

c) dejar solidificar la pasta de la etapa b) d) eliminar la estructura polimérica porosa de la pasta de óxido metálico solidificada.

16. Un método según la reivindicación 15, en el que la etapa d) se lleva a cabo por

i) sinterización lenta de la estructura polimérica porosa con la pasta de óxido metálico solidificada a 45 aproximadamente 500ºC y mantener esta temperatura durante al menos 30 minutos,

ii) sinterización rápida a aproximadamente 1500ºC o a aproximadamente 17500ºC a alrededor de 3 K/min y mantener esta temperatura durante al menos 10 horas, y

iii) enfriar rápidamente a temperatura ambiente al menos 3 K/min.

17. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15-16, que comprende además la etapa de tratamiento del andamiaje de óxido metálico con fluoruro y/o flúor.

18. Un método según la reivindicación 17, en el que el fluoruro y/o flúor se proporciona en una solución acuosa 5 que comprende HF, NaF y/o CaF2, en una fase gaseosa y/o como un vapor.

19. Un método según la reivindicación 18, en el que la concentración del fluoruro y/o flúor en dicha solución es 0, 001-2, 0 % en peso, preferiblemente 0, 05-1, 0% en peso.

20. Un andamiaje de óxido metálico según las reivindicaciones 1-13, para uso en un implante médico.

21. Un andamiaje de óxido metálico según la reivindicación 20, para uso en la regeneración de tejido.

22. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicacione.

2. 21, para uso para la regeneración de hueso.

23. Uso de un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un implante médico para la regeneración, reparación, sustitución y/o restauración de tejido y/o hueso.

24. Un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, cuyo andamiaje de óxido metálico ha sido granulado, para uso como un material de relleno óseo.

25. Una pasta para preparar un andamiaje de óxido metálico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, comprendiendo dicha pasta una solución acuosa de polvo de óxido de titanio, comprendiendo dicho polvo de óxido de titanio menos de aproximadamente 10 ppm de contaminaciones de fosfatos secundarios y/o terciarios.