OLIGORRIBONUCLEÓTIDOS PARA INFLUIR EN EL CRECIMIENTO DEL CABELLO.

Oligorribonucleótidos, que inducen la degradación del mRNA de estructuras,

que influyen de forma estimuladora en el ciclo del cabello, dichas estructuras forman parte del gran grupo de los factores beta de crecimiento transformante (TGFbeta) y los oligonucleótidos se eligen entre las SEQ ID NO 6, 7, 15, 16, 18 y 19

La presente invención se refiere al uso de oligorribonucleótidos, que inducen la degradación del mRNA de proteínas y enzimas, que influyen de modo estimulador en el ciclo del cabello, para la fabricación de formulaciones cosméticas

o dermatológicas destinadas al tratamiento y profilaxis del crecimiento capilar deficiente (caída de cabello, miniaturización del cabello) en el cuero cabelludo o en el resto del cuerpo, que va acompañado por ejemplo de alteraciones del crecimiento capilar debidas a la edad.

Se entiende por proteínas o enzimas reguladoras del ciclo capilar sobre todo las proteínas que inhiben el crecimiento capilar, como son los factores de crecimiento, en especial los componentes del gran grupo de los factores beta de crecimiento tumoral (TGFbeta) y sus receptores (TGFbeta-R), y los receptores de esteroides y las enzimas que catalizan a esteroides, en especial el receptor de andrógenos, así como moléculas de señalización celular que favorecen el crecimiento capilar, en especial la proteína Sonic Hedgehog y el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1).

Se llama cabello al pelo papilar que se halla en el período de crecimiento llamado fase anágena. En esta fase, el pelo está anclado con su papila en la piel. Aprox. un 80 % de los pelos de la cabeza permanecen de 2 a 5 años en la fase anágena. En la siguiente fase de transición (fase catágena), el pelo sale a la superficie de la piel durante unas 2 semanas y permanece en un estadio de reposo de 3 a 4 meses (fase telógena) hasta que finalmente se cae.

La caída del pelo superior a la medida normal o el crecimiento del pelo desmesuradamente intenso en zonas corporales no deseadas se suele considerar como un grave inconveniente cosmético, al igual que otros trastornos del crecimiento capilar. Por ello se han propuesto ya muchos productos por ejemplo para el tratamiento de la caída del pelo y la aparición de la calvicie así como productos de crecimiento capilar, que persiguen el mantenimiento o el favorecimiento del crecimiento del pelo.

El crecimiento del folículo capilar está sometido a una regulación cíclica, las fases de crecimiento (anágenas) alternan con fases de reposo (telógenas), mientras que la transición entre estas fases se denomina catágena. De la duración de la fase anágena (normalmente de 2 a 5 años) depende no solo el tamaño del folículo capilar, sino también la longitud de su tallo (Paus y col., 1998). La alteración del ciclo capilar normal, en especial el acortamiento de la fase de crecimiento debido a la transición precoz a la fase catágena/telógena, conduce después de varios ciclos a una nueva formación del pelo de escalpo y, por tanto, a una alteración drástica de sus propiedades biofisiológicas.

El crecimiento del pelo depende de muchos factores endógenos y exógenos, que lo obstaculizan o lo intensifican. En este contexto es conocido que la actividad del factor beta 1 de crecimiento tumoral (TGFbeta-1) es determinante de la duración de la fase de crecimiento del folículo del pelo, ya que el TGFbeta-1 favorece la transición de la fase anágena a la catágena y reprime la formación de pelo nuevo (Foitzik y col., 2000; Liu y col., 2001). El efecto que fomenta el crecimiento del pelo puede conseguirse también con la inhibición del receptor de andrógenos. Esta proteína se expresa en el folículo capilar y de ella depende la sensibilidad de las células foliculares frente a las hormonas andrógenas. Como ya es sabido, estas hormonas forman provoca el acortamiento de la fase anágena y, si encuentran una sensibilidad suficiente en el folículo capilar, provocan deficiencias en el crecimiento capilar (Hibberts y col., 1998). Las sustancias activas, que inhiben la síntesis del TGFbeta-1 y/o del receptor de andrógenos, conducen, pues, a una mejor formación capilar (fortalecimiento del cabello) y por ello son de gran utilidad cosmética.

Por otro lado, la inhibición de la traducción de los genes, que fomentan la formación capilar (p.ej. el gen Sonic Hedgehog; Sato y col. (1999); o el gen del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; Su y col. (1999)), proporciona la posibilidad de reprimir el crecimiento capilar molesto. La inhibición de la síntesis celular de Sonic Hedgehog acelera el tránsito de la fase anágena a la telógena, de modo que el folículo capilar pasa a la fase de reposo. El resultado es una fase de crecimiento breve y un pelo más delgado, menos visible. Esta estrategia es conveniente en especial para el uso en el sector del afeitado y supresión del vello/pelo en determinadas zonas corporal, con el fin de reducir el crecimiento molesto de dicho vello/pelo. Más información se encontrará en:

Paus, R., Principles of hair cycle control, J. Dermatol. 25(12), 793-802, 1998

Foitzik, K., Lindner, G., Mueller-Roever, S., Maurer, M., Botchkareva, N., Botchkarev, V., Handjiski, B., Metz, M., Hibino, T., Soma, T., Dotto, G.P., Paus, R., Control of murine hair follicle regression (catagen) by TGF-beta1 in vivo, FASEB J. 14 (5), 752-60, 2000 Liu, X., Alexander, V., Vijayachandra, K., Bhogte, E., Diamond, I., Glick, A., Conditional epidermal expression of TGFbeta 1 blocks neonatal letality but causes a reversible hyperplasia and alopecia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (16), 9139-44, 2001

Hibberts, N.A., A.E. Howell y Randall, V.A., “Balding hair follicle dermal papilla cells contain higher levels of androgen receptors than those from non-balding scalp”, J. Endocrinol. 156(1), 59-65, 1998

Sato, N., P.L. Leopold y Crystal, R.G., “Induction of the hair growth phase in postnatal mice by localized transient expression of Sonic hedgehog”, J. Clin. Invest. 104(7), 855-864, 1999,

Su, H.Y., J.G. Hickford, Bickerstaffe, R. y Palmer, B.R., “Insulin-like growth factor 1 and hair growth”. Dermatol. Online J. 5(2), 1, 1999.

Fire y col., Trends Genet. 15, 358-363, 1999 han demostrado que se puede inhibir la expresión genética posttranscripcional con la presencia de fragmentos de RNA de doble hebra (dsRNA), que sea homólogo de la secuencia del mRNA del gen investigado, y este proceso se denomina interferencia de RNA (RNAi). De modo todavía no esclarecido, los dsRNA provocan la degradación específica del mRNA homólogo en la célula y, de este modo, impiden la producción de proteínas.

En el documento WO 01/29058 se describe la identificación de genes, que participan en la RNAi, así como su utilización para modular la actividad de RNAi.

Elbashir y col., Nature 411, 494-498, 2001, describen la inhibición específica de la expresión de los genes endógenos y heterólogos en diversas células de mamíferos por acción de RNA interferentes cortos (short interfering RNA, siRNA). Se emplean fragmentos de RNA de doble hebra, que tienen una longitud de 21 nucleótidos.

Por el documento WO 01/6883 se conoce una disminución de la expresión genética en células, causada por el dsRNA. El dsRNA contiene una secuencia de nucleótidos que en condiciones fisiológicas de las células se hibrida con la secuencia de nucleótidos por lo menos de una parte del gen a inhibir. El dsRNA tiene con preferencia una longitud de 400 a 800 nucleótidos.

En el documento WO 01/75164 se publica el uso de un dsRNA de una longitud de 21 a 23 nucleótidos para la inactivación específica de las funciones genéticas en células de mamíferos por RNAi.

Brummelkamp y col., Science 296, 550-553, 2002, describen un sistema de vectores que según parece desencadena la síntesis de los siRNA en células de mamíferos y, de este modo, inhibe la expresión genética de un gen diana.

En el documento EP 1 214 945 A2 se publica el uso de dsRNA de una longitud de 15 a 49 pares de bases para inhibir la expresión de un gen diana predeterminado en células de mamíferos. El dsRNA puede modificarse para aumentar su estabilidad y permite el tratamiento del cáncer, enfermedades virales y la enfermedad de Alzheimer.

En 02/053773 se describe un procedimiento “in vitro” para determinar el estrés cutáneo y el envejecimiento de la piel de personas y animales, los kits y biochips idóneos para la realización del procedimiento y un procedimiento para detectar la eficacia de sustancias activas cosméticas o farmacéuticas contra el estrés cutáneo y el envejecimiento de la piel.

En el documento WO 03074654A2 se describe el uso de dsRNA como método o reactivo para modular la expresión genética en aplicaciones entre otras terapéuticas y de diagnóstico.... [Seguir leyendo]

1. Oligorribonucleótidos, que inducen la degradación del mRNA de estructuras, que influyen de forma estimuladora en el ciclo del cabello, dichas estructuras forman parte del gran grupo de los factores beta de crecimiento transformante (TGFbeta) y los oligonucleótidos se eligen entre las SEQ ID NO 6, 7, 15, 16, 18 y 19.

2. Oligorribonucleótidos según la reivindicación anterior, caracterizados porque son oligorribonucleótidos de doble hebra, que en el extremo 3' de cada hebra presentan un saledizo de 1 a 6 nucleótidos, con preferencia de 1 ó 2.

3. Oligorribonucleótidos según una de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque se integran en vectores de expresión, en especial en aquellos que producen la expresión de los oligorribonucleótidos en células de mamíferos.

4. Oligorribonucleótidos según una de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque están modificados químicamente en el plano de los restos azúcar, de las nucleobases, de los grupos fosfato y/o del esqueleto intercalado.

5. Oligorribonucleótidos según una de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque uno o más grupos fosfato se han reemplazado por grupos fosfotioato, metilfosfonato y/o fosforamidato.

6. Oligorribonucleótidos según una de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque se ha reemplazado uno

o más restos ribosa del oligorribonucleótido por anillos morfolina (oligorribonucleótidos de morfolina) o por aminoácidos (oligorribonucleótidos peptídicos).

7. Oligorribonucleótidos según una de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque sus restos ribosa se han modificado con restos amino, por ejemplo NH2, flúor, alquilo u O-alquilo, por ejemplo OCH3.

8. Oligorribonucleótidos según una de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque contienen αnucleósidos.

9. Oligorribonucleótidos según una de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque se emplean de forma encapsulada, por ejemplo encapsulada en liposomas, o en forma estabilizada por la adición de ciclodextrinas.

10. Uso no terapéutico de los oligorribonucleótidos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en formulaciones para el tratamiento y profilaxis de síntomas degenerativos y deficitarios de los folículos capilares, de la piel

o de las estructuras alojadas en la piel, por ejemplo glándulas, debidos a la edad o a factores medioambientales.

11. Uso no terapéutico de las formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en formulaciones para proteger contra la caída del pelo, contra la miniaturización de los folículos capilares, contra el pelo que cada vez se convierte en más delgado, contra los síntomas de despigmentación del cabello, contra las alteraciones distróficas de la raíz del cabello, en especial del cabello de la cabeza.