NUEVOS USOS TERAPÉUTICOS DE INECALCITOL.

Inecalcitol para utilizar en el tratamiento y/o prevención de raquitismo,

osteoporosis, osteomalacia, psoriasis, enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple o la diabetes tipo I, hiperparatiroidismo, hiperplasia benigna de próstata, cualquier tipo de cáncer o cualquier enfermedad asociada con la vitamina D, en dosis comprendidas entre 1,5 mg y 100 mg

5 [0001] La vitamina D es un grupo de prohormonas, las dos formas principales de las cuales son la vitamina D2 (o ergocalciceferol) y la vitamina D3 (o colecalciferol). La vitamina D, sus metabolitos y análogos presentan potentes efectos sobre el metabolismo del calcio y fosfato y, por tanto, se pueden utilizar para la prevención y la terapia de la deficiencia de vitamina D, tales como el raquitismo y otros trastornos del plasma y la homeóstasis de minerales óseos, tales como osteoporosis y osteomalacia. Además, se han documentado receptores de vitamina D y actividad de vitamina D en otros numerosos tejidos y células, donde se sabe que están implicados en la proliferación y la diferenciación celular. La vitamina D también afecta al sistema inmune ya que los receptores de vitamina D se expresan en varios glóbulos blancos, incluyendo monocitos, macrófagos y linfocitos T y B.

Estos efectos denominados no calcémicos de la vitamina D conducen a considerar la posible utilización de derivados de vitamina D para varias aplicaciones terapéuticas, tales como trastornos del sistema inmune, secreción de hormonas, diferenciación celular o proliferación celular. En particular, dichos compuestos pueden ser útiles en la terapia de trastornos caracterizados por un aumento de la proliferación celular, tal como psoriasis y/o cáncer. En particular, se sabe que la 1,25(OH)2-vitamina D3, el metabolito activo de la vitamina D3 denominado calcitriol, inhibe la proliferación muchas líneas celulares de cáncer de varios orígenes in vitro y ralentiza la progresión de varios xenoinjertos tumorales in vivo. La principal desventaja relacionada con el uso de este compuesto es su efecto hipercalcémico, el cual evita la aplicación de dosis farmacológicamente activas. Los efectos tóxicos del calcitriol y todos los análogos de vitamina D son las consecuencias de la hipercalcemia que conduce a la microcristalización de calcio en varios tejidos, o que induce trastornos de contractilidad muscular. De este modo, la hipercalcemia puede causar la muerte al afectar a la contracción del corazón (parada cardiaca) o por la acumulación de microcristales de calcio en túbulos renales (insuficiencia renal). La hipercalcemia también puede causar artritis o cataratas (depósitos de microcristales en las articulaciones o en el cristalino de los ojos, respectivamente) o debilidad muscular (contracciones afectadas). Por lo tanto es de suma importancia utilizar un análogo de vitamina D en terapia sin el riesgo de inducir hipercalcemia. [0003] Se han descrito un gran número de análogos de calcitriol que muestran una clara disociación entre los efectos antiproliferativos y calcémicos. En particular, el documento EP 0 707 566 B1 describe un conjunto de análogos de calcitriol, tales como análogos 14-epi. Entre estos análogos 14-epi de calcitriol está el inecalcitol de fórmula:

**(Ver fórmula)**

35 [0004] El inecalcitol es en nombre internacional no registrado para 19-nor-9,10-seco-14βH-colesta-5(Z),7(E)-dien-23ino-1α,3β,25-triol-23-ina (C26H40O3).

El inecalcitol es un derivado sintético de calcitriol, el metabolito activo natural de la vitamina D3. Eelen et al.

40 (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005) y Verlinden et al (Journal of Bone and Mineral Research, volume 16(4), 625-638, 2001) mostraron efectos antiproliferativos aumentados y efectos calcémicos significativamente inferiores del inecalcitol en comparación con el calcitriol. Verlinden et al. (Cancer Research 60(10), 2673-2679, 2000) también describieron la actividad in vitro e in vivo del inecalcitol en la inhibición del crecimiento de células de cáncer de mama humano. Este perfil ha situado el inecalcitol como un fármaco candidato efectivo, inicialmente para el

45 tratamiento del cáncer.

Considerando el efecto hipercalcémico de la vitamina D y sus análogos, se una práctica habitual administrar dosis bajas de estos compuestos, o una frecuencia de administración inferior a una vez por día. Como resultado, la vitamina D o sus análogos se administran en dosis generalmente muy inferiores a 200 g/día y a menudo cada dos días o una vez por semana. En particular, la dosis aprobada de calcitriol para la deficiencia en vitamina D es de 0,25 ó 0,5 g/día y la dosis ensayada para calcitriol en la prueba clínica del cáncer fue de 45 g/paciente una vez por semana; en el caso del seocalcitol, la dosis ensayada en las pruebas clínicas del cáncer fue 10 g/día/paciente; para elocalcitol en pruebas clínicas para hiperplasia benigna de próstata, la dosis ensayada fue de 150 g/día/paciente; para el tratamiento de la hipersecreción de paratohormona (hiperparatiroidismo), el paricalcitol se aprobó a una dosis máxima de 2 g/día o 4 g cada dos días, y el doxercalciferol a la dosis máxima de 3,5 g/día ó 20 g cada dos días.

De este modo, es deseable proporcionar derivados de vitamina D que sean menos tóxicos y se puedan administrar por tanto a dosis elevadas farmacológicamente activas.

El documento EP 0 707 566 B1 simplemente menciona que una dosis de análogo de vitamina D de 0,1 a 500 g/g en relación al peso de la formulación tópica a aplicar sobre la piel para tratar la psoriasis. Verlinden et al (Cancer Research, supra) simplemente mencionaban una dosis de inecalcitol de 80 g/kg/cada 2 días para la administración en ratones y no dicen nada con respecto a la administración en pacientes humanos.

El documento EP 0 972 762 describe que los análogos de vitamina D se pueden utilizar en el tratamiento de la psoriasis, osteoporosis, etc., aquellos compuestos que presentan efectos calcémicos inferiores. Las dosis descritas son de 0,1 a 500 g/g.

Eelen Guy et al. (Anticancer research. International institute of anticancer research, 2006, 26(4A), 2717-2721) describen que los análogos de vitamina D presentan efectos calcémicos inferiores. Sin embargo, no se describen las dosis.

En un artículo en línea de Hybrigenics, de fecha 19 de abril de 2009 se describe el uso de 1 mg por día de inecalcitol para el tratamiento del cáncer de próstata refractario a la terapia hormonal.

Otro artículo en línea de Hybrigenics, de fecha 8 de febrero de 2006, describe que el inecalcitol se ensaya en el tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, no se describe ninguna dosis específica.

Además, con el fin de conseguir el efecto terapéutico más elevado posible del principio activo, es deseable incrementar las dosis administradas, sin inducir efectos secundarios, tales como hipercalcemia con todas sus consecuencias perjudiciales descritas anteriormente.

Se ha descrito sorprendentemente que el inecalcitol estaba desprovisto de efecto hipercalcémico en dosis generalmente consideradas demasiado tóxicas para todos los otros análogos de vitamina D conocidos.

Por tanto, la presente invención se refiere a inecalcitol para utilizar en el tratamiento y/o prevención del raquitismo, osteoporosis, osteomalacia, psoriasis, enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple o diabetes tipo I, hiperparatiroidismo, hiperplasia benigna de próstata, cualquier tipo de cáncer o cualquier enfermedad asociada a la vitamina D, en particular cáncer, para la administración en dosis comprendidas entre 1,5 mg y 100 mg a un paciente humano o animal con necesidad de las mismas.

Dicha dosis de administración está comprendida preferiblemente entre 1,5 mg y 20 mg.

Según una realización preferida, la administración de inecalcitol es en dosis comprendidas entre 1,5 mg y 20 mg para el tratamiento y/o prevención de los trastornos anteriores, particularmente cualquier tipo de cáncer, sin inducir un aumento de calcemia en el paciente tratado.

Según otra realización, la administración de dichas dosis de inecalcitol puede ser a una frecuencia comprendida entre cada tres días hasta tres veces al día, tal como cada tres días, cada dos días (qod), una vez al día (qd), dos veces al día (bid) o tres veces al día (tid). Preferiblemente, la administración puede tener lugar cada dos días, una vez al día o dos veces al día.

Según otra realización, la administración de inecalcitol también comprende uno o más principios activos adicionales, seleccionados entre agentes anti-osteoporóticos, agentes inmunomoduladores, agentes antiinflamatorios, agentes anti-psoriáticos, agentes anti-hormonales, agentes antiproliferativos o agentes anticancerosos.

Preferiblemente,... [Seguir leyendo]

1. Inecalcitol para utilizar en el tratamiento y/o prevención de raquitismo, osteoporosis, osteomalacia, psoriasis, enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple o la diabetes tipo I, hiperparatiroidismo, hiperplasia benigna de próstata, cualquier tipo de cáncer o cualquier enfermedad asociada con la vitamina D, en dosis comprendidas entre 1,5 mg y 100 mg.

2. Inecalcitol para utilizar según la reivindicación 1, en el que dicha dosis de administración está comprendida entre 1,5 mg y 20 mg.

3. Inecalcitol para utilizar según la reivindicación 1 ó 2, que no induce simultáneamente una aumento de la calcemia en el paciente tratado.

4. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la administración de dichas dosis de inecalcitol, a una frecuencia elegida entre cada tres días, cada dos días (qod), una vez al día (qd), dos veces al día (bid) y tres veces al día (tid).

5. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la administración es una frecuencia elegida entre cada dos días, una vez al día y dos veces al día.

6. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que también comprende la administración de uno o más principios activos adicionales seleccionados entre agentes anti-osteoporóticos, agentes inmunomoduladores, agentes anti-inflamatorios, agentes anti-psoriáticos, agentes anti-hormonales, agentes antiproliferativos y agentes anticancerosos.

7. Inecalcitol para utilizar según la reivindicación 6, en el que dicha administración o administraciones adicionales son simultáneas, separadas o secuenciales con la de inecalcitol.

8. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es para tratar cánceres, tumores o leucemia.

9. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el inecalcitol se administra por vía oral.

10. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que es para tratar la psoriasis.

11. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es para tratar la esclerosis múltiple.

12. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es para tratar el hiperparatiroidismo.

13. Inecalcitol para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es para tratar la hiperplasia benigna de próstata.