NUEVOS DERIVADOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA VIRONECTINA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN, SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTO Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Nuevos derivados antagonistas del receptor de la vitronectina, su procedimiento de preparación, su aplicación como medicamento y las composiciones farmacéuticas que los contienen La presente solicitud es una solicitud divisionaria de la solicitud EP03799611.3. La presente invención tiene por objeto nuevos derivados antagonistas del receptor de la vitronectina, su procedimiento de preparación, su aplicación como medicamentos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I): en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y G tienen los significados indicados más abajo así como sus sales fisiológicamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos que tienen una actividad farmacológica, y son por tanto utilizables como medicamentos. Son antagonistas del receptor de la vitronectina, e inhibidores de la adhesión célular, e inhiben la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Son por tanto útiles para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que están provocadas, al menos en parte, por un aumento no deseado de la resorción ósea, por ejemplo la osteoporosis. La invención tiene además por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula (I), sus aplicaciones, en particular como medicamentos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen. El hueso está constantemente en un proceso dinámico que incluye la resorción ósea y la formación ósea. Estos procesos están mediados vía células especializadas. La formación ósea es el resultado del depósito de una matriz mineral por los osteoblastos, y la resorción ósea es el resultado de la disolución de esta matriz ósea por los osteoclastos. La mayoría de los trastornos al nivel del hueso se basan en una perturbación del equilibrio entre la formación ósea y la resorción ósea. La osteoporosis se caracteriza por una pérdida seca de esta matriz ósea. Un osteoclasto maduro activado reabsorbe el hueso después de la adhesión a la matriz ósea vía la secreción de enzima proteolítica, y de protones en el interior de la zona de adhesión, dando como resultado depresiones o cavidades de la superficie del hueso que aparecen en el momento en el que el osteoclasto se despega del hueso. Los estudios han demostrado que la fijación del osteoclasto en el hueso está mediada por receptores: las integrinas. Las integrinas son una superfamilia de receptores que median los procesos de adhesión célula/célula y más particularmente célula/matriz, incluyendo especialmente IIbß3 como receptor de las plaquetas sanguíneas (fibrinógeno) y vß3 como receptor de la vitronectina. Los péptidos que contienen el motivo RGD, así como los anticuerpos anti-vß3, son conocidos por sus capacidades de inhibición de la resorción de la dentina y del impedimento de la adhesión de los osteoclastos sobre las matrices mineralizadas (Horton y al. Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368). El péptido equistatina, aislado del veneno de la serpiente, que contiene igualmente un motivo RGD, y que se describe como inhibidor de la adhesión de los osteoclastos al hueso, es un inhibidor potente de la resorción ósea en los tejidos en cultivo in vitro (Sato et al. J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713) y in vivo en la rata (Fisher et al. Endocrinology (1993), 132, 1411). El receptor vß3 es una glicoproteína transmembranal que se expresa en un gran número de células que incluyen las células endoteliales, las células del músculo liso, los osteoclastos y las células cancerosas, lo que lleva así a una pluripotencialidad de los compuestos de la fórmula (I) según la invención. En efecto, los receptores vß3, expresados al nivel de la membrana de los osteoclastos, son la base del proceso de adhesión/resorción, que contribuyen a la organización del citoesqueleto celular, y están implicados en la osteoporosis. Los receptores vß3 expresados al nivel de las células del músculo liso de la aorta, estimulan su migración hacia la neoíntima, lo que conduce a la formación de la arteriosclerosis y la aparición de restenosis postangioplástica (Brown et al., Cardiovascular Res. (1994), 28, 1815). Las células endoteliales segregan factores de crecimiento que son mitógenos para el endotelio, y pueden contribuir a la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Los antagonistas de la integrina vß3 pueden así llevar a una regresión de los tumores cancerosos induciendo la apoptosis de los vasos sanguíneos angiogénicos. (Brook et al. Cell (1994) 79, 1157). Cheresh et al (Science 1995, 270, 1500) describe anticuerpos anti-vß3, o antagonistas del receptor vß3, que inhiben el proceso de angiogénesis inducido por bFGF en el ojo de la rata, una propiedad que puede ser utilizada para el tratamiento de retinopatías, especialmente del diabético. La solicitud de patente WO-A-94/12181 describe sistemas aromáticos o no aromáticos sustituidos, y el documento WO-A-94/08577 describe heterociclos sustituidos, como antagonistas del receptor de fibrinógeno e inhibidores de la agregación plaquetaria. En los documentos EP-A-528586 y EP-A-528587 se describen derivados de la fenilalanina, 2   sustituidos con un aminoalquilo o un heterociclo, y el documento WO-A-95/32710 describe derivados arílicos como inhibidores de la resorción ósea por los osteoclastos. El documento WO-A-96/00574 describe benzodiazepinas y el documento WO-A-96/00730 describe compuestos inhibidores del receptor de fibrinógeno, en particular benzodiazepinas que están enlazadas a un ciclo de 5 eslabones nitrogenado, como antagonistas del receptor de la vitronectina. Los documentos W09800395, W099/32457 y W099/37621 describen antagonistas del receptor de la vitronectina derivados de la tirosina. El documento EP0820991 reivindica derivados de cicloalquilo como antagonistas del receptor de la vitronectina. Otras investigaciones han permitido mostrar que los derivados de la fórmula (I) presentan una fuerte actividad como antagonistas del receptor de la vitronectina y de la resorción ósea mediada vía los osteoclastos. La invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I): en todas sus formas isómeras, solas o en mezcla, así como sus sales de adición fisiológicamente aceptables, en la que: G representa 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo. R 1 representa metilo R 2 representa metilo R 3 representa benciloxicarbonilo, y R 4 representa OH o t.butoxi Por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o yodo. Los átomos de carbono ópticamente activos contenidos en los compuestos de la fórmula (I) pueden presentar independientemente entre sí la configuración R o la configuración S. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener por ejemplo la fórmula Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar en forma de enantiómeros puros o de diastereoisómeros puros o en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo en forma de racematos o de mezclas de diastereoisómeros. La presente invención tiene entonces por objeto los enantiómeros puros, las mezclas de estos enantiómeros, los diastereoisómeros puros y las mezclas de estos diastereoisómeros. La invención comprende las mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de la fórmula (I) y todas las relaciones de estos estereoisómeros en el seno de dichas mezclas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden, llegado el caso, estar presentes en forma de isómeros E o de isómeros Z. La invención tiene entonces por objeto los isómeros E puros, los isómeros Z puros y las mezclas E/Z según una relación cualquiera. La invención comprende igualmente todas la formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I). 3   Los diastereoisómeros, incluyendo los isómeros E/Z, se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo por cromatografía. Los racematos se pueden separar en dos enantiómeros por métodos corrientes tales como la cromatografía en fase quiral o por métodos de resolución. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son en particular sales farmacéuticamente utilizables o no tóxicas o fisiológicamente utilizables. Cuando los compuestos de la fórmula (I) tienen un grupo ácido tal como ácido carboxílico, se trata, por ejemplo, de sales de metales alcalinos o alcalino-térreos tales como las sales de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, e igualmente las sales formadas con iones de amonio cuaternarios fisiológicamente aceptables y las sales de adición con ácidos tal como amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente aceptables tales como por ejemplo, trietilamina, etanolamina o tris-(2-hidroxietil)amina. Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen un grupo básico, pueden formar una sal de adición con ácidos, por ejemplo, con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o con ácidos orgánicos carboxílicos tales como ácido acético,... [Seguir leyendo]

en todas las formas isómeras, solas o en mezcla, así como sus sales de adición fisiológicamente aceptables y así como sus solvatos, en la que G representa 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo. R 1 representa metilo R 2 representa metilo R 3 representa benciloxicarbonilo, y R 4 representa OH o t.butoxi 2.- Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula 3.- Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2 en la cual R 4 representa OH. 4.- Un Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2 en la cual R 4 representa t.butoxi 5.- A título de medicamento, un compuesto de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal se ha definido según cualquiera de las reividicaciones 1 a 4. 6.- Una composición farmacéutica que comprende un medicamento tal como se ha defiido en la reivindicación 5 así como uno o más excipientes. 7.- A título de medicamento, que tiene una actividad antagonista del receptor de la vitronectina, un compuesto de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal se ha definido según una cualquiera de las reividicaciones 1 a 4. 8.- A título de medicamento, que tiene una actividad inhibidora de la resorción ósea o para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis, un compuesto de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal se ha definido según una cualquiera de las reividicaciones 1 a 4. 9.- A título de medicamento, que tiene una actividad inhibidora del crecimiento tumoral o de las metástasis cancerosas, un compuesto de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal se ha definido según una cualquiera de las reividicaciones 1 a 4. 10.- A título de medicamento, que tiene una actividad antiinflamatoria o para el tratamiento o la prevención de los trastornos cardiovasculares, la restenosis, la arterioesclerosis, las nefropatía o retinopatías, un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 48   11.- Utilización de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tales como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis. 12.- Utilización de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tales como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de medicamentos destinados a inhibir el crecimiento tumoral o las metástasis cancerosas. 13.- Utilización de un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tales como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de los trastornos cardiovasculares, restenosis, arteriosclerosis, nefropatías o retinopatías. 14.- Un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual: se hace reaccionar un producto de la fórmula (IIa) en la que R 1 , R 2 , G son tales como se definen anteriormente y X representa un átomo de halógeno, con un producto de la fórmula (VI) en la que R 3 y R 4 son como se definen anteriormente, bien en presencia de una base fuerte, o bien por catálisis con paladio, para obtener un producto de fórmula (I) después el producto de la fórmula (I) se somete eventualmente a la hidrólisis y/o a la salificación. 15.- Un procedimiento según la reivindicación 14 en el cual X répresenta un átomo de cloro. 49