Un compuesto orgánico representado mediante la siguiente fórmula (1):

en la que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; R2 es un sustituyente de ácido haloalquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, un sustituyente de ácido alquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente de ácido sulfónico aromático; y R3 es un sustituyente de imida cíclica

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un compuesto orgánico que se puede usar efectivamente como un precursor para 5 la producción de compuestos orgánicos marcados con halógeno radioactivo, y a un procedimiento para producir compuestos orgánicos marcados con halógeno radioactivo que usa los mismos.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

El examen de medicina nuclear representado por tomografía por emisión de positrones (en lo sucesivo denominada como PET) y tomografía computerizada por emisión de fotones individuales (en lo sucesivo denominada como 10 SPECT) es efectivo diagnosticando una variedad de enfermedades, incluyendo cardiopatía y cáncer. Estas técnicas implican administrar un agente marcado con un radioisótopo específico (en lo sucesivo denominado como radiofármaco) a un paciente, seguido de la detección de rayos  emitidos directa o indirectamente del agente. El examen de medicina nuclear es característico por cuanto no sólo tiene una especificidad y sensibilidad elevadas a enfermedades, sino también la ventaja de proporcionar información en el funcionamiento de lesiones, en 15 comparación con otras técnicas de examen.

Por ejemplo, la [18F]2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (en lo sucesivo denominada como “18F-FDG”), uno de los radiofármacos usados para el examen mediante PET, tiende a estar concentrada en un área en la que el metabolismo de la glucosa está potenciado, haciendo posible de ese modo detectar específicamente tumores en los que el metabolismo de la glucosa está potenciado. 20

El examen de medicina nuclear se lleva a cabo trazando una distribución de un radiofármaco administrado, y los datos obtenidos de ella varían dependiendo de la naturaleza del radiofármaco. De este modo, se han desarrollado diferentes radiofármacos para diferentes enfermedades, y algunos de ellos se han puesto en uso clínico. Por ejemplo, se han desarrollado diversos agentes de diagnóstico de tumores, agentes de diagnóstico del torrente sanguíneo, y agentes de cartografiado de receptores. 25

En años recientes, se ha diseñado una serie de compuestos de aminoácidos marcados con halógeno radioactivo, incluyendo ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutanocarboxílico (en lo sucesivo denominado como [18F]-FACBC), como nuevos radiofármacos, y su aplicación clínica está bajo examen (documento 1 de patente, y documento 1 no de patente). Se considera que [18F]-FACBC es efectivo como un agente de diagnóstico para tumores muy proliferativos, debido a que tiene la propiedad de ser captado específicamente por el transportador de aminoácidos. 30

Documento 1 de patente: Patente Japonesa Abierta al Público nº 2000-500442.

Documento 1 no de patente: Jonathan McConathy et al., “Improved synthesis of anti-[18F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis”., Applied Radiation and Isotopes, (Países Bajos), 2003, 58, p. 657-666.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 35

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

Desde el punto de vista de la estructura, existen dos estereoisómeros, a saber, una forma anti y una forma syn de los aminoácidos 1-amino-3-halociclobutano-carboxílicos radioactivos, incluyendo [18F]-FACBC. Sin embargo, tanto en el documento 1 de patente como en el documento 1 no de patente no hay ninguna descripción de procedimientos para producir selectivamente la forma syn, pero sí la forma anti. 40

La presente invención se ha obtenido a la luz de las circunstancias descritas anteriormente. En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto precursor marcador para producir selectivamente ácidos syn-1-amino-3-halociclobutano-carboxílicos marcados con halógeno radioactivo, incluyendo syn-[18F]-FACBC, y un procedimiento para producir un ácido syn-1-amino-3-halociclobutano-carboxílico marcado con halógeno radioactivo usando el compuesto precursor. 45

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Como resultado de investigaciones intensas, se ha encontrado que un precursor marcador, en el que un grupo amino es protegido mediante un grupo imida cíclica, hace posible producir selectivamente ácidos syn-1-amino-3-halociclobutano-carboxílicos marcados con halógeno radioactivo. De este modo, finalmente se ha logrado la presente invención. 50

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto orgánico representado mediante la siguiente fórmula (1):

(1)

en la que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; R2 es un sustituyente de ácido haloalquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con 5 uno a 10 átomos de carbono, un sustituyente de ácido alquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente de ácido sulfónico aromático; y R3 es un sustituyente de imida cíclica.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo, que comprende las etapas de:

incorporar un átomo de halógeno radioactivo en el átomo de carbono en la posición 3 de un compuesto 10 precursor marcador representado mediante la siguiente fórmula (1):

(1)

en la que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; R2 es un sustituyente de ácido haloalquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, un sustituyente de ácido alquilsulfónico de cadena lineal o 15 cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente de ácido sulfónico aromático; y R3 es un sustituyente de imida cíclica, para obtener un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2):

en la que X es un sustituyente de halógeno radioactivo; R1 es una cadena alquílica de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; y R3 es un sustituyente de imida 20 cíclica; y

desproteger el compuesto obtenido anteriormente para producir un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (3):

en la que X representa un sustituyente de halógeno radioactivo. 25

En la fórmula (1) anterior, R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático. Entre ellos, se puede usar preferiblemente un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en grupos metilo, etilo, t-butilo y fenilo.

En la fórmula (1) anterior, R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en sustituyentes de ácido haloalquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, sustituyentes de 30 ácido alquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, y sustituyentes de ácido sulfónico aromático. De estos, se puede usar preferiblemente un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido nitrobencenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fluorosulfónico, y ácido perfluoroalquilsulfónico.

En la fórmula (1) anterior, R3 es un sustituyente de imida cíclica, esto es, un resto formado por la eliminación de un 35 hidrógeno a partir de un compuesto representado por la fórmula general (8): R4-CONHCO-R5 (en la que R4 y R5 se unen entre sí para formar un anillo). En consecuencia, el átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula general (8) está unido al átomo de carbono en la posición 1 del anillo de ciclobutano mostrado en las fórmulas generales (1) y (2). En la fórmula general (8) anterior, R4 y R5 son preferiblemente un átomo de carbono o de azufre, y preferiblemente

forman una imida cíclica de 5 miembros mediante enlace entre sí. R4 y R5 pueden tener opcionalmente un sustituyente, en tanto que se unan entre sí. Específicamente, como el sustituyente de imida cíclica se puede usar una dicarboximida carbocíclica, dicarboximida alifática saturada, o dicarboximida alifática insaturada.

Como dicarboximida carbocíclica, se pueden usar diversos tipos de compuestos. Sin embargo, se usa preferiblemente aquel seleccionado del grupo que consiste en ftalimida, ftalimida... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto orgánico representado mediante la siguiente fórmula (1):

(1)

en la que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; R2 es un sustituyente de ácido haloalquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con 5 uno a 10 átomos de carbono, un sustituyente de ácido alquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente de ácido sulfónico aromático; y R3 es un sustituyente de imida cíclica.

2. Un compuesto orgánico según la reivindicación 1, en el que el sustituyente de imida cíclica es una imida cíclica de 5 miembros.

3. Un compuesto orgánico según la reivindicación 1 ó 2, en el que el sustituyente de imida cíclica es una 10 dicarboximida carbocíclica, una dicarboximida saturada alifática, o una dicarboximida insaturada alifática.

4. Un compuesto orgánico según la reivindicación 3, en el que el sustituyente de imida cíclica es ditiosuccinimida, succinimida o ftalimida.

5. Un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo, que comprende las etapas de: 15

incorporar un átomo de halógeno radioactivo en el átomo de carbono en la posición 3 de un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (1):

(1)

en la que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; R2 es un sustituyente de ácido haloalquilsulfónico de cadena lineal o cadena 20 ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, un sustituyente de ácido alquilsulfónico de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente de ácido sulfónico aromático; y R3 es un sustituyente de imida cíclica, para obtener un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2):

en la que X es un sustituyente de halógeno radioactivo; R1 es una cadena alquílica de cadena lineal o cadena 25 ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; y R3 es un sustituyente de imida cíclica; y

desproteger el compuesto obtenido anteriormente para producir un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (3):

30

en la que X representa un sustituyente de halógeno radioactivo.

6. Un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo, según la reivindicación 5, en el que la etapa de desprotección se lleva a cabo sometiendo una disolución que contiene un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2):

en la que X representa un sustituyente de halógeno radioactivo; R1 es una cadena alquílica de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; y R3 es un sustituyente de imida cíclica, a una condición ácida.

7. Un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo, según la 5 reivindicación 6, en el que las condiciones ácidas se proporcionan añadiendo un ácido a la disolución que contiene un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2):

en la que X representa un sustituyente de halógeno radioactivo; R1 es una cadena alquílica de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; y R3 es un sustituyente de imida 10 cíclica.

8. Un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo, según la reivindicación 7, en el que el ácido añadido es un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico y ácido acético.

9. Un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo, según la 15 reivindicación 5, en el que la etapa de desprotección comprende las etapas de:

someter una disolución que contiene un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2):

en la que X representa un sustituyente de halógeno radioactivo; R1 es una cadena alquílica de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; y R3 es un sustituyente de 20 imida cíclica, a una condición reductora para desproteger el sustituyente de imida cíclica; y

llevar a cabo la hidrólisis para desproteger el éster del ácido carboxílico.

10. Un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo, según la reivindicación 9, en el que la condición reductora se proporciona añadiendo un agente reductor a la disolución que contiene un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (2): 25

en la que X representa un sustituyente de halógeno radioactivo; R1 es una cadena alquílica de cadena lineal o cadena ramificada, con uno a 10 átomos de carbono, o un sustituyente aromático; y R3 es un sustituyente de imida cíclica.

11. Un procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo, según la 30 reivindicación 10, en el que el agente reductor añadido es un agente seleccionado del grupo que consiste en hidrazina, metilhidrazina, fenilhidrazina, etilendiamina, y borohidruro de sodio.

FIGURA 1

1) Ba(OH)2 aq. sat., reflujo, 20h; 2) Et3N, anhídrido ftálico, tolueno, reflujo, 5 h; 3) (trimetilsilil)diazometano, MeOH:THF = 1:1, rt., 3 h (3 etapas 78%); 4) paladio sobre carbón activado, MeOH, rt., 5 h (87%); 6) piridina, anhídrido trifluorometanosulfonilo, 0ºC, 30 min. (92%).

FIGURA 2

1) Et3N·3HF, Et3N, 1,2-dicloroetano, reflujo, 3 h (97%)

2) hidrato de hidrazina, 75ºC, 2 h (75%)

FIGURA 3

1) Kryptofix 2.2, K2CO3, 80ºC, 15 min; 2) hidrato de hidrazina, 75ºC, 10 min.