NUEVAS ALCOXILACTONAS, ALCOXILACTAMAS Y ALCOXITIOLACTAMAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS BASADO EN LA INTERACCIÓN MICROBIANA.

Nuevas alcoxilactonas, alcoxilactamas y alcoxitiolactamas para el control de procesos basados en la interacción microbiana La presente invención se refiere a nuevas alcoxilactonas, alcoxilactamas y alcoxitiolactamas, así como a procedimientos para el control de procesos basados en la interacción microbiana, bajo el empleo de estas alcoxilactonas, alcoxilactamas y alcoxitiolactamas, así como al empleo de estas alcoxilactonas, alcoxilactamas y alcoxitiolactamas, y medios que contienen estas alcoxilactonas, alcoxilactamas y alcoxitiolactamas. Los microorganismos se comunican entre sí mediante un gran número de diferentes señales. En particular los mecanismos de comunicación e interacciones entre las bacterias, ya se conocen con detalle en el estado actual de la técnica. En los documentos WO 00/56154; EP 0881297; US 6287836; EP 0909820 y US 6001600 se describen histidinaquinasas especiales o respectivamente proteínas homólogas de las mismas, las cuales pueden servir para la selección de substancias antibacterianas. Las quinasas proceden exclusivamente de organismos gram-positivos. En la patente WO 01/49708 se emplea un péptido de por lo menos 6, ó por lo menos un número inferior a 200, aminoácidos, para bloquear un regulador de la respuesta. Sin embargo no bloquea ninguna molécula señalizadora, sino que impide la activación de las proteínas próximas en la cadena señalizadora. La formación de biopelículas maduras en o con bacterias depende de la comunicación entre las células bacterianas mediante diversas substancias señalizadoras extracelulares. En función de la densidad de un número de células de las bacterias adheridas, el exceso de una concentración mínima de estas substancias mensajeras actúa activando la formación de biopelícula, así como la conexión con otros genes virulentos. Este fenómeno se denomina "Quorum Sensing" ("autodetección") y abre fundamentalmente la posibilidad para el control de biopelículas sin aniquilar los gérmenes vivientes de la biopelícula. Hasta el momento se han identificado numerosas moléculas señalizadoras en los gérmenes gram negativos y gram positivos [Miller, M.B., Bassler, B.L. (2001) Quorum sensing in bacteria ("Autodetección en bacterias"). Annu Rev Microbiol. 55, 165-199; Kleerebezem, M., Quadri, LE. (2001) Peptide pheromone-dependent regulation of antimicrobial peptide production in Gram-positive bacteria: a case of multicellular behavior ("Regulación de los péptidos dependientes de las feromonas de la producción de péptidos antimicrobianos en las bacterias grampositivas: un caso de comportamiento multicelular"). Peptides 22, 1579-1596]. La estructura de estas moléculas señalizadoras ha sido muy bien investigada en particular en organismos gramnegativos. Las substancias señalizadoras empleadas de estos organismos (feromonas) son a menudo representantes de un grupo de diferentes N-acil-L-homoserinlactonas (AHL), las cuales se diferencian por la longitud de los grupos laterales N-acilo así como por modificaciones de la posición C-3 (grupo 3-oxo- ó grupo 3-hidroxi) [Greenberg, E.P. (1997) Quorum sensing in Gram-negative bacteria ("Autodetección en bacterias gram negativas") ASM News 63, 371-377]. En las bacterias gram positivas los mecanismos no son tan bien conocidos. A menudo se describen pequeños péptidos como moléculas señalizadoras [Kleerebezem, M., Quadri, L.E. (2001). "Peptide pheromone-dependent regulation of antimicrobial peptide production in Gram-positive bacteria: a case of multicellular behavior" ("Regulación de péptidos dependiente de feromonas de la producción de péptidos antimicrobianos en bacterias gram positivas: un caso de comportamiento multicelular"), Peptides 22, 1579-1596). El principio fundamental es sin embargo semejante. La correspondiente molécula señalizadora es reconocida por receptores celulares específicos, por regla general unidos a la membrana, y se une (sistemas de dos componentes). A las bacterias gram negativas pertenecen, entre otras, las histidina-quinasas especiales como los receptores mencionados. Estas histidina quinasas son componentes de los llamados sistemas de dos componentes. El segundo componente se forma en cada caso mediante el llamado regulador de la respuesta. Cuando una molécula señalizadora se une a dicha histidina quinasa, se activa el regulador de respuesta de ésta. El regulador de respuesta activado funciona entonces por su parte como activador de los más diferentes procesos celulares [Chang C, Stewart, The two-component system. Regulation of diverse signaling pathways in prokaryotes and eucaryotes ("El sistema de dos componentes. Regulación de diversas rutas de señalización en procariotas y eucariotas"). Plant. Physiol. 1998 Jul; 117(3): 723-31]. Mientras existen en todas las células un gran número de dichos sistemas de dos componentes con las funciones más distintas, son responsables para la formación de la biopelícula mediante bacterias gram negativas principalmente las transcripciones intracelulares activador-proteína ("proteína LuxR"). Por su funcionalidad, las proteínas de la LuxR-Klasseh, están por una parte en situación de unirse a las AHL, y por otra parte también, están 2 ES 2 367 800 T3 en situación de provocar acciones recíprocas con las zonas de control de las moléculas de ADN. [Eberl L, Regulación de genes mediada con la N-acil homoserinalactona en bacterias gram negativas, Syst. Appl. Microbiol. Diciembre de 1999 ; 22(4): 493-506; Michael B, Smith JN; Swift S, Heffron F, Ahmer BM. El SdiA de la Salmonella entérica es un homólogo de LuxR que detecta comunidades microbianas mixtas. J. Bacteriol. Octubre de 2001; 183 (19): 5733-42; Gray KM, Garey JR., The evolution of bacterial LuxI and LuxR quorum sensing Microbiology ("La evolución de la microbiología de la comunicación bacteriana de LuxI y LuxR"), Agosto de 2001; 147 (Pt 8): 2379-87]. Desde hace poco tiempo, se sabe que para la unión de las moléculas de AHL solamente es responsable la parte Nterminal de la proteína activadora de la transcripción (aproximadamente 200 aminoácidos). [Zhang RG, Pappas T, Brace JL, Miller PC, Oulmassov T, Molyneaux JM, Anderson JC, Bashkin JK, Winans SC, A., Structure of a bacterial quorum-sensing transcription factor complexed with pheromone and DNA. ("Estructura de un factor de transcripción de un quorum sensing bacteriano complejado con feromonas y ADN"), Nature, 27 de junio de 2002; 417 (6892):971- 4]. A partir del estado actual de la ciencia y de la técnica se describen esencialmente tres diferentes conceptos para la inhibición o respectivamente control de la biopelícula: 1. Escisión de las substancias mensajeras mediante enzimas, por ejemplo, las lactonasas. Hace poco tiempo se aislaron diferentes enzimas de bacilos gram-positivos, que escinden específicamente las moléculas AHL y con ello pueden desconectar estas vías de comunicación ("Quorum Quenching") ("sabotaje de la comunicación bacteriana"). Estas lactonasas han sido descritas en varias ocasiones [Dong YH, Wang LH, Xu JL, Zhang HB, Zhang XF, Zhang LH (2001) Quenching quorum-sensing-dependent bacterial infection by an N-acyl homoserine lactonase ("Sabotaje de la comunicación bacteriana dependiente de la infección bacteriana producida por la N-acyl homoserina lactonasa"), Nature ("Naturaleza") 411, 813-817; WO 0185664; WO 0216623]. 2. Bloqueo/unión de las propias substancias mensajeras, por ejemplo, con anticuerpos. Otra posibilidad para la inhibición de las biopelículas es el empleo de anticuerpos específicos de AHL. Después de la unión de dicho anticuerpo con la substancia mensajera, ya no está más en situación de unirse a su receptor original (= histidina-quinasa) [WO 0194543]. Debido a los altos costes para la obtención de los anticuerpos este método es practicable solamente en el mejor de los casos para fines médicos. 3. Bloqueo de los receptores celulares de las substancias mensajeras, por ejemplo, mediante substancias de análoga estructura. Como substancias de estructura análoga son conocidas aquí en particular las furanonas y los derivados de la furanona. [Manefield M, de Nys R, Kumar N, Read R, Givskov M, Steinberg P, Kjelleberg. Hay evidencia de que las furanonas halogenadas de la Delisea pulcra inhiben la expresión de los genes mediada por la homoserina lactona acilada (AHL) desplazando la señal de AHL de su proteína receptora. Microbiología. Febrero de 1999; 145 (Pt 2): 283-91; WO 9629392; WO 0168091; WO 0168090; WO 0176 594]. Las furanonas constituyen con respecto a su estructura, análogos de AHL. Interrumpen el camino de transmisión de la señal, desplazando competitivamente las substancias señalizadoras de AHL, e incluso se unen a la molécula objetivo intracelular (proteína activadora de la transcripción intracelular). El crecimiento de los gérmenes en cuestión no se inhibe mediante la acción de la furanona a pequeñas concentraciones.... [Seguir leyendo]

en el cual A1 es O ó NH, 10 A2 es O ó S, R1 y R2 independientemente entre sí, son un radical escogido entre hidrógeno, metilo, o radicales de hidrocarburo de 2 a 8 átomos de carbono, saturados o insaturados una o dos veces, ramificados o lineales, y R3 es un radical escogido entre radicales de hidrocarburo de 3 a 18 átomos de carbono, saturados, o 15 una o dos veces sin saturar, ramificados o líneales, en donde independientemente entre sí, R1, R2 y R3 pueden contener también en la cadena un heteroátomo escogido entre O y S, y/o pueden estar una o varias veces sustituidos por radicales escogidos entre halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono - arilo de 6 a 10 átomos de carbono. 2. Compuesto según la reivindicación 1 en el cual A1 y A2 son O; R1 y R2 son hidrógeno o metilo, y R3 es butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno, dodecileno, tridecileno o tetradecileno. 25 3. Procedimiento para la obtención de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque, una correspondiente lactona, lactama o tiolactama reacciona con un 1-haloalcano en un disolvente orgánico apropiado en presencia de una base apropiada. 4. Procedimiento para el control de procesos basados en una interacción microbiana con excepción de los procedimientos para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, caracterizado porque, a) se determinan eventualmente los microorganismos que interactúan, b) se elige eventualmente entre los compuestos según la fórmula I, el compuesto apropiado o los compuestos apropiados, y c) se añade el compuesto o los compuestos según la fórmula I para el deseado control de cantidades suficientes del medio en el cual tiene lugar la interacción microbiana. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque, los microorganismos se escogen entre bacterias, algas, u hongos, en particular, entre bacterias, de preferencia entre bacterias gram-negativas. 40 6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque, la interacción microbiana se escoge entre la formación o la maduración de biopelículas, el comportamiento enjambre multicelular, la formación concertada de resistencia a los antibióticos, la síntesis concertada de antibióticos, la síntesis concertada de substancias pigmentos, la producción concertada de enzimas extracelulares, en particular enzimas hidrolíticas, así como la producción concertada de factores virulentos, de preferencia la formación y/o maduración de biopelículas. 7. Procedimiento de uno o varios compuestos de fórmula I para el control de procesos basados en la interacción microbiana, en particular para el control de la formación y/o maduración de biopelículas, con particular preferencia de biopelículas en las cuales participan bacterias gram-negativas, con excepción de las aplicaciones para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal 8. Empleo según la reivindicación 7, caracterizado porque, el empleo tiene lugar en agentes de esterilización, para desinfección, para impregnación o conservantes, agentes de lavado o limpieza, o en medios refrigerantes o en medios de engrase refrigerantes. 55 9. Empleo según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque, el empleo tiene lugar en el campo de la limpieza con agua así como en el campo de los medicamentos, alimentos, fábricas de cerveza, técnica médica, colorantes, maderas, textiles, cosméticos, cuero, tabaco, piel, piel sin pelo, papel, celulosa, plásticos, combustibles, aceite, caucho o industria de maquinaria. ES 2 367 800 T3 10. Empleo según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque, el empleo tiene lugar en el control de biopelículas para aparatos médicos, instrumentos y aparatos en particular en catéteres y endoscopios. 5 11. Empleo según una de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque, el compuesto o los compuestos según la fórmula I, se emplean en una concentración en el margen de 1 ppm hasta 1000 ppm, en particular desde 20 hasta 500 ppm y con particular preferencia desde 20 hasta 100 ppm. 12. Agentes para el cuidado del cuerpo, agentes para el lavado del cabello, agentes para el cuidado del 10 cabello, baños de espuma, para la ducha, cremas, geles, lociones, soluciones alcohólicas e hidroalcohólicas, emulsiones, cera, grasas, preparados en forma de barras, polvos o pomadas; agentes para el cuidado de la boca, los dientes y prótesis dentales, cosméticos, agentes para el lavado, agentes para la limpieza, agentes para enjuagado, agentes para el lavado de las manos, agentes para el lavado a mano de la vajilla, agentes para el lavado de la vajilla en máquina, agentes desinfectantes y medios para el tratamiento de agentes alimenticios, 15 medicamentos, medios filtrantes, textiles, pieles, papel, pieles sin pelo o cuero, que contienen compuestos según la fórmula I. ***** 21 ES 2 367 800 T3 22