Método para la producción de compuestos carbonílicos ópticamente activos mediante hidrogenación asimétrica de compuestos carbonílicos α

, ß insaturados en presencia de catalizadores ópticamente activos de metales de transición, solubles en la mezcla de reacción, que exhiben por lo menos un ligando de monóxido de carbono, caracterizado porque se trata previamente el catalizador con una mezcla gaseosa que contiene monóxido de carbono e hidrógeno y/o se ejecuta la hidrogenación asimétrica en presencia de monóxido de carbono agregado adicionalmente a la mezcla de reacción

DESCRIPCIÓN

Método para la producción de compuestos carbonílicos ópticamente activos

La presente invención se refiere a un método para la producción de compuestos carbonílicos ópticamente activos mediante la hidrogenación asimétrica de compuestos carbonílicos α, β insaturados en presencia de catalizadores ópticamente activos de metales de transición solubles en la mezcla de reacción, los cuales exhiben por lo menos un ligando de monóxido de carbono. Especialmente, la presente invención refiere a un método para la producción de aldehidos o cetonas ópticamente activos, en particular citronelal mediante hidrogenación asimétrica de los correspondientes aldehídos o cetonas α, β insaturados ópticamente activos

Muchos aldehídos y cetonas ópticamente activos representan sustancias intermedias valiosas para la síntesis de principios activos y sustancias quirales valiosas altamente refinadas y son por su parte sustancias aromáticas y odoríferas frecuentemente solicitadas.

La EP-A 0 000 315 se refiere a un método para la producción de citronelal ópticamente activo mediante la hidrogenación de geranial o neral en presencia de un complejo de catalizador de rodio y una fosfina quiral, disuelto en el sistema de reacción.

T. P. Dang et al. describe en J. Mol. Cat. 1982, 16, 51 -59 la hidrogenación catalítica homogénea de aldehídos αβ insaturados así como el empleo del método para la producción de citronelal ópticamente activo. Como catalizadores sirvieron en ello compuestos complejos de carbonil-rodio y una difosfina quiral.

También Chapuis et al. menciona en Hev. Chim. Acta 2001, 84, 230 -242, nota de pie 4, la hidrogenación asimétrica de geranial o neral hasta citronelal en presencia de un catalizador de Rh4(CO)12 y (R,R)-quirafos (2R, 3R)-2,3bis(difenilfosfin)butano.

Un problema en la ejecución de reacciones catalizadas por medio de catalizadores solubles (catalíticamente homogéneas) consiste en la frecuentemente insuficiente estabilidad del complejo del catalizador o bien del compuesto complejo de metal o metal de transición catalíticamente activos allí formados que son empleados. Ante el fundamento del precio frecuentemente alto de tales catalizadores o bien precursores de catalizadores, sólo en casos especiales las reacciones catalíticamente homogéneas con catalizadores complejos de metales de transición son aplicables a escala industrial de modo económico.

La JP-A 52078812 describe un método para la hidrogenación de aldehidos α, β-insaturados como crotonaldehído, cinamaldehído o α-metilcinamaldehído sobre catalizadores homogéneos de Rh, bajo condiciones de hidroformilación en presencia de una triarilfosfina, una amina terciaria en cantidades estequiométricas y monóxido de carbono. Fue objetivo de la presente invención poner a disposición un método para la hidrogenación asimétrica catalíticamente homogénea de aldehídos o cetonas αβ-insaturados, que se distinguió por una aumentada estabilidad y con ello una vida útil aumentada del complejo catalizador de metal de transición catalíticamente activo que va a ser empleado y que por ello es adecuado de modo particular para empleos a escala industrial.

De modo sorprendente el objetivo fue logrado poniendo a disposición un método para la producción de compuestos carbonílicos ópticamente activos mediante la hidrogenación asimétrica de compuestos carbonílicos α, β-insaturados en presencia de catalizadores ópticamente activos de metales de transición, solubles en la mezcla de reacción, los cuales exhiben por lo menos un ligando de monóxido de carbono, que se caracteriza porque se hace un pretratamiento del catalizador con una mezcla gaseosa que contiene monóxido de carbono e hidrógeno y/o se lleva a cabo la hidrogenación asimétrica en presencia de monóxido de carbono añadido adicionalmente a la mezcla de reacción.

El método acorde con la invención es adecuado para la producción de compuestos carboníliccos ópticamente activos, como aldehídos, cetonas, ésteres, lactonas o lactamas mediante la hidrogenación asimétrica, es decir enantioselectiva del correspondiente compuesto carbonílico que en la posición α, β al grupo carbonilo exhibe un doble enlace etilénico. De acuerdo con la invención, se hidrogena el doble enlace etilénico ubicado en la posición α, β al grupo carbonilo en presencia de un catalizador ópticamente activo de metal de transición soluble en la mezcla de reacción, el cual exhibe por lo menos un ligando de monóxido de carbono o CO, para dar un enlace sencillo carbono-carbono, donde el átomo tetraédrico de carbono recientemente creado mediante ello es asimétrico en posición β y es obtenido en forma no racémica. En consecuencia, bajo el concepto de hidrogenación asimétrica, se entiende en el marco de la presente invención una hidrogenación en la cual ambas formas enantiomericas del producto de hidrogenación no son obtenidas en partes iguales. El método acorde con la invención se caracteriza porque el catalizador empleado, soluble en la mezcla de reacción es decir homogéneo, es tratado previamente bien sea antes de la hidrogenación asimétrica con una mezcla gaseosa, que contiene monóxido de carbono e hidrógeno (es decir se lleva a cabo una denominada formación previa) o se ejecuta la hidrogenación asimétrica en presencia de monóxido de carbono suministrado adicionalmente a la mezcla de reacción o se ejecuta una formación previa y a continuación se lleva a cabo la hidrogenación asimétrica en presencia de monóxido de carbono suministrado adicionalmente a la mezcla de reacción. Los catalizadores de metal de transición solubles en la mezcla de reacción que van a ser empleados de acuerdo con la invención, exhiben por lo menos en una forma que pasa en el ciclo de catálisis o en una forma previa conectada con el verdadero ciclo de catálisis, por lo menos un ligando CO donde es irrelevante si esta forma de catalizador que exhibe por lo menos un ligando CO representa la forma de catalizador activa efectivamente catalítica. En el marco del método acorde con la invención se estabiliza de manera ventajosa la forma de catalizador que exhibe por lo menos un ligando CO mediante el monóxido de carbono añadido adicionalmente a la mezcla de reacción. En ello es particularmente sorprendente que el monóxido de carbono conocido como veneno de catalizador, pueden emplearse también para promover la reacción que se va a desarrollar de acuerdo con la invención.

El método acorde con la invención es adecuado en particular medida para la producción de compuestos carbonílicos ópticamente activos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

donde los radicales

R1, R2 representan en cada caso un radical alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1 a 25 átomos de carbono, el cual dado el caso puede portar uno o varios, por regla general 1 a aproximadamente 5, dobles enlaces etilénicos y/o uno o varios, por regla general 1 a aproximadamente 5, sustituyentes iguales o diferentes elegidos de entre el grupo de los sustituyentes OR4, NR5R6, halógeno, arilo C6-C10 y hetarilo C3C9 y el cual junto con R3 puede formar un anillo de 5 a 25 miembros con la condición de que R1 y R2 sean diferentes,

R3 representa hidrógeno o un radical alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1 a 25 átomos de carbono, el cual dado el caso puede portar uno o varios, por regla general 1 a aproximadamente 5, dobles enlaces etilénicos y/o uno o varios, por regla general 1 a aproximadamente 5, sustituyentes iguales o diferentes elegidos de entre el grupo de los sustituyentes OR4, NR5R6, halógeno, arilo C6-C10 y hetarilo C3-C9, o representa OR7 o NR8R9

donde

R4, R5, R6 son respectivamente independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, 30 aralquilo C7-C12 o alquiloarilo C7-C12 y

R5 y R6 pueden ser juntos también una cadena alquileno con 2 a 5 átomos de carbono, la cual puede estar interrumpida por N u O y

R7, R8 representa un radical alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1 a 25 átomos de carbono, el cual dado el caso puede portar uno o varios, por regla general 1 a aproximadamente 5, dobles 35 enlaces etilénicos y/o uno o varios, por regla general 1 a aproximadamente 5, sustituyentes iguales

o diferentes elegidos de entre el grupo de sustituyentes OR4, NR5R6, halógeno, arilo C6-C10 y hetarilo C3-C9 y junto con R1 o R2 pueden formar un anillo de 5 a 25 miembros y

1. Método para la producción de compuestos carbonílicos ópticamente activos mediante hidrogenación asimétrica de compuestos carbonílicos α, β insaturados en presencia de catalizadores ópticamente activos de metales de transición, solubles en la mezcla de reacción, que exhiben por lo menos un ligando de monóxido de carbono, caracterizado porque se trata previamente el catalizador con una mezcla gaseosa que contiene monóxido de carbono e hidrógeno y/o se ejecuta la hidrogenación asimétrica en presencia de monóxido de carbono agregado adicionalmente a la mezcla de reacción.

2. Método según la reivindicación 1 para la producción de compuestos carbonílicos ópticamente activos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

donde los radicales

R1, R2 representan en cada caso un radical alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1 a 25 átomos de carbono, el cual dado el caso puede portar uno o varios dobles enlaces etilénicos y/o uno o varios sustituyentes iguales o diferentes elegidos de entre el grupo de los sustituyentes OR4, NR5R6, halógeno, arilo C6-C10 y hetarilo C3-C9 y el cual junto con R3 puede formar un anillo de 5 a 25 miembros con la condición de que R1 y R2 sean diferentes,

R3 representa hidrógeno o un radical alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1 a 25 átomos de carbono, el cual dado el caso puede portar uno o varios dobles enlaces etilénicos y/o uno o varios sustituyentes iguales o diferentes elegidos de entre el grupo de los sustituyentes OR4, NR5R6, halógeno, arilo C6-C10 y hetarilo C3-C9, o representa OR7 o NR8R9

donde

R4, R5, R6 son respectivamente independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, aralquilo C7-C12 o alquiloarilo C7-C12 y

R5 y R6 pueden ser juntos también una cadena alquileno con 2 a 5 átomos de carbono, la cual puede estar 25 interrumpida por N o O y

R7, R8 representa un radical alquilo no ramificado, ramificado o cíclico con 1 a 25 átomos de carbono, el cual dado el caso puede portar uno o varios dobles enlaces etilénicos y/o uno o varios sustituyentes iguales o diferentes elegidos de entre el grupo de sustituyentes OR4, NR5R6, halógeno, arilo C6-C10 y hetarilo C3-C9 y junto con R1 o R2 pueden formar un anillo de 5 a 25 miembros y

R9 representa hidrógeno, alquilo C1-C6-Alquilo, arilo C6-C10, aralquilo C7-C12 o alquilarilo C7-C12

* define un átomo de carbono asimétrico,

mediante hidrogenación asimétrica de aldehídos o cetonas α, β insaturados de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

35 donde los radicales R1 a R3 poseen el significado arriba indicado.

3. Método según la reivindicación 1 o 2 para la producción de aldehídos o cetonas ópticamente activos mediante hidrogenación asimétrica de aldehídos o cetonas α, β insaturados.

4. Método según la reivindicación 3 para la producción de aldehídos ópticamente activos de la fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

donde

R10 representa un radical alquilo no ramificado o ramificado con 2 a 25 átomos de carbono, el cual puede exhibir dado el caso 1 a 5 dobles enlaces etilénicos, y

* define un átomo de carbono asimétrico mediante la hidrogenación asimétrica de aldehídos α, β insaturados de las fórmulas (IV) o (V)

**(Ver fórmula)**

donde el radical R10 posee el significado arriba indicado.

5. Método según la reivindicación 4 para la producción de citronelal ópticamente activo de la fórmula (V1)

**(Ver fórmula)**

Mediante hidrogenación asimétrica de neral de la fórmula (VII) o geranial de la fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

6. Método según la reivindicación 5 para la producción de D-citronelal mediante hidrogenación asimétrica de neral.

7. Método según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se emplea un catalizador de metal de transición, el cual es obtenible mediante reacción de por lo menos un compuesto de metal de transición soluble en la mezcla de reacción con un ligando ópticamente activo, el cual exhibe por lo menos un átomo de fósforo y/o arsénico.

8. Método según la reivindicación 7, caracterizado porque como ligandos ópticamente activos se usan compuestos de las fórmulas generales (IX), (X) o (XI)

**(Ver fórmula)**

en las cuales

R11

, R12: en cada caso independientemente uno de otro representan un radical alquilo no ramificado, 10 ramificado o cíclico con 1 a 20 átomos de carbono, el cual dado el caso puede portar uno o varios, por regla general 1 a aproximadamente 4, dobles enlaces etilénicos y/o

R13, R14: pueden portar uno o varios, por regla general 1 a aproximadamente 4, sustituyentes iguales o diferentes elegidos de entre el grupo de sustituyentes OR19, NR20R21, halógeno, arilo C6-C10 y hetarilo C3C9 y R11 y R12 pueden formar juntos un anillo de 4 a 20 miembros, el cual puede contener uno o varios, por regla general 1 o 2 átomos de O y en cada caso independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo C1-a C4 de cadena recta o ramificada y

R15, R16, R17, R18: representan en cada caso arilo C6-a C10, el cual dado el caso puede portar uno o varios, por regla general 1 a 8, preferiblemente 1 a 4 sustituyentes elegidos de entre el grupo de sustituyentes alquilo C1-a C4, arilo C6-a C10, alcoxi C1-a C4 y amino y

R19, R20, R21: son caso independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo C6-C10, aralquilo C7C12 o alquilarilo C7-C12, donde

R20, R21: pueden ser juntos también una cadena alquileno con 2 a 5 átomos de carbono la cual puede estar interrumpida por N o O,

9. Método según las reivindicaciones 7 u 8, donde el compuesto del metal de transición es un compuesto de un metal del grupo auxiliar VIII del sistema periódico de elementos.

10. Método según la reivindicación 7 a 9, caracterizado porque se emplea un compuesto de los metales rodio e iridio.

11. Método según la reivindicación 7 a 10, caracterizado porque se emplea un ligando ópticamente activo, el cual 30 contiene dos átomos de fósforo.

12. Método según las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se trata previamente el catalizador con una mezcla gaseosa que contiene monóxido de carbono e hidrógeno y se realiza la hidrogenación asimétrica en presencia de monóxido de carbono añadido adicionalmente a la mezcla de reacción.

13. Método según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el catalizador es tratado previamente con 35 una mezcla gaseosa que contiene

30 a 99 % vol de hidrógeno,

1 a 70 % vol de monóxido de carbono y

0 a 5 % vol de otros gases, donde los datos en % vol tienen que sumar 100 % vol.

14. Método según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque para la hidrogenación asimétrica se emplea hidrógeno que contiene 100 a 10.000 ppm de monóxido de carbono.

15. Método según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se ejecuta la hidrogenación asimétrica a una presión de 10 a 100 bar.

16. Método según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es ejecutado de manera continua.

17. Método para la producción de mentol ópticamente activo empleando citronelal ópticamente activo producido según una de las reivindicaciones 1 a 16.

10 18. Método según la reivindicación 17, caracterizado porque en presencia de un ácido Lewis se transforma en cíclico el citronelal ópticamente activo producido según una de las reivindicaciones 1 a 15, hasta L-isopulegol y se hidrogena a continuación.

19. Empleo de citronelal ópticamente activo prducido según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de mentol ópticamente activo. 15 20. Método para la producción de mentol ópticamente activo que incluye las etapas de

a) producción de citronelal ópticamente activo según una de las reivindicaciones 1 a 16, b) transformación en ciclo del citronelal ópticamente activo obtenido en la etapa a), hasta isopulegol ópticamente activo

y 20 c) hidrogenación del isopulegol ópticamente activo obtenido en la etapa b) hasta mentol ópticamente activo.