PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE MELOXICAM DE PUREZA ELEVADA Y DE LA SAL POTÁSICA DE MELOXICAM.

Procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,

2-benzotiazina-3carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de Fórmula (II) de pureza elevada, que comprende a. disolver la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la solución resultante con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando el meloxicam; o b. transformar el producto en bruto meloxicam en la sal potásica monohidratada de meloxicam cristalina de Fórmula (I), disolviendo dicha sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la sal potásica disuelta de meloxicam con un ácido orgánico o inorgánico, seguido por la cristalización del meloxicam de Fórmula (II); o c. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula general (III) en la que R es metilo, etilo o isopropilo con 2-amino-5-metil-tiazol de Fórmula (IV) transformando el meloxicam resultante de Fórmula (II) en su sal potásica, separando las impurezas insolubles de la solución acuosa o acuosa-orgánica de dicha sal potásica de meloxicam, tratando dicha solución con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando el meloxicam

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (II),

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conocido también por la denominación común internacional meloxicam y su sal potásica monohidratada de Fórmula (I)

en pureza elevada.

ANTECEDENTES TÉCNICOS DE LA INVENCIÓN 10

El meloxicam pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Ejerce su efecto farmacológico mediante la inhibición del sistema enzimático de la ciclooxigenasa (COX), que tiene una función significativa en el desarrollo de los procesos inflamatorios. La importancia medicinal de meloxicam consiste en que el meloxicam inhibe selectivamente la enzima COX-2. Este fenómeno produce efectos menos desfavorables durante el periodo de medicación. Se descubrió que la probabilidad del desarrollo de efectos desfavorables 15 relacionados con el riñón o gastrointestinales es significativamente inferior durante el tratamiento usando meloxicam que en los casos en los que se administran diferentes inhibidores de COX no selectivos.

Los procedimientos para la preparación de meloxicam se han dado a conocer en la patente europea nº 2482. Según el primer procedimiento, una forma activada del ácido 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxílico de Formula (III), 20

tal como su éster metílico, etílico o isopropílico (en el que el significado del grupo R en la Fórmula (III) es metilo, etilo o isopropilo, respectivamente) se hace reaccionar con 2-amino-5-metil-tiazol de Fórmula (IV)

a alta temperatura. Durante esta reacción, se forman también sus productos con estructura química similar 25 a meloxicam y algún residuo asfáltico, por lo tanto se necesita más purificación del producto en bruto. Los disolventes utilizados con más frecuencia para la recristalización del meloxicam en bruto son dicloroetano y diclorometano. El procedimiento mencionado anteriormente adolece del inconveniente de que se utilizan disolventes tóxicos y costosos, que son perjudiciales también para el medio ambiente. Durante el secado posterior, debe asegurarse que la concentración del disolvente residual en el principio activo acabado no exceda de la 30

concentración umbral fijada por las autoridades sanitarias y las farmacopeas. A la temperatura de secado, tiene lugar además la descomposición térmica del principio activo. La utilización de disolventes orgánicos halogenados requiere una exhaustiva experimentación analítica, porque la concentración de disolvente residual debe determinarse en mediciones analíticas costosas.

En el segundo procedimiento conocido, el átomo de nitrógeno del anillo 2H-1,2-benzotiazina se metila 5 utilizando ya sea el yoduro de metilo muy costoso o el sulfato de dimetilo sumamente tóxico. Debido a su bajo rendimiento y a los altos costes de producción, este procedimiento no se utiliza a escala industrial.

Se descubrió que cuando se utilizan los procedimientos mencionados anteriormente, el subproducto 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V),

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en la que el grupo alquilo corresponde igual que el grupo R en el compuesto de partida de Fórmula (III), es decir metilo, etilo o isopropilo, se forma en una cantidad del 1 al 20% en peso. Los compuestos de Fórmula (V) son compuestos cristalinos, poco solubles en disolventes orgánicos y que presentan su punto de fusión superior a 250ºC, las impurezas de la Fórmula (V) pueden eliminarse parcialmente filtrando la solución caliente del producto en bruto meloxicam. Sin embargo, una fracción disuelta de los compuestos de Formula (V) que totalizan una 15 pequeña décima parte por ciento cristalizan conjuntamente con meloxicam durante el enfriamiento, por lo tanto los compuestos de Fórmula (V) aparecen en el principio activo farmacéutico final como impurezas. Se observó que los compuestos de Fórmula (V) se producen en mayor cantidad (del 10 al 20% en peso), si el compuesto de Fórmula (III) se utiliza como material de partida en la que R es metilo. La cantidad más pequeña del compuesto de Fórmula (V) se produce en el caso en que R es isopropilo en el compuesto de partida de Fórmula (III). Según las 20 especificaciones de las farmacopeas, la concentración umbral de los compuestos de Fórmula (V) es del 0,1% en peso, lo que podría conseguirse solamente después de recristalizar el producto en bruto varias veces en diclorometano.

La solicitud de patente US nº 20030109701 da a conocer procedimientos para la preparación de varias formas polimórficas de meloxicam disolviendo meloxicam en solución de hidróxido sódico preparada en agua o en 25 la mezcla de agua y un disolvente orgánico, acidificando posteriormente la solución de sal sódica de meloxicam, sedimentando de este modo meloxicam exento de su sal sódica. De esta manera se obtienen diferentes modificaciones cristalinas de meloxicam, dependiendo de las condiciones utilizadas durante la disolución y precipitación. Posteriormente, la forma polimórfica obtenida en el procedimiento descrito anteriormente se convierte en la forma polimórfica I farmacéuticamente aceptable. 30

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

El objetivo de la investigación consiste en desarrollar un procedimiento para la preparación de meloxicam de pureza elevada adecuado como ingrediente farmacéutico activo y estando dicho meloxicam de pureza elevada esencialmente exento de la impureza 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en la que el significado de alquilo es metilo, etilo o isopropilo. 35

El objetivo anterior se consigue según la presente invención.

Sorprendentemente se ha descubierto que la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) puede cristalizarse en solución acuosa con pureza excepcionalmente alta, permitiendo de este modo la purificación de meloxicam en bruto.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de 4-40 hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de Fórmula (II) de gran pureza, que comprende

(a) disolver la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la solución resultante con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando meloxicam; o 45

(b) transformar el producto en bruto meloxicam en la sal potásica monohidratada de meloxicam cristalina de Fórmula (I), disolviendo dicha sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, retirando las impurezas insolubles y tratando la sal potásica disuelta de meloxicam con un ácido orgánico o inorgánico y seguida de cristalización de meloxicam de Fórmula (II); o 50

(c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general (III), en la que R es metilo, etilo o isopropilo con 2-amino-5-metiltiazol de Fórmula (IV), transformando el meloxicam resultante de Fórmula (II) en su sal potásica, separando las impurezas insolubles de la solución acuosa o acuosa-orgánica de dicha sal potásica de meloxicam, tratando dicha solución con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando meloxicam. 5

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de la sal potásica de meloxicam de Fórmula (I), haciendo reaccionar meloxicam de Fórmula (II) con hidróxido potásico o carbonato potásico disuelto en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico y si se desea, cristalizar la sal potásica monohidratada de meloxicam del compuesto de Fórmula (I) así formado.

En el procedimiento mencionado anteriormente dirigido a la preparación de la sal potásica de meloxicam 10 de Fórmula (I) o de su monohidrato, la cantidad molar de hidróxido potásico o carbonato potásico es 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente 4 a 5 equivalentes molares de la cantidad molar de meloxicam.

Si se desea, alguno de los procedimientos puede realizarse en agua o en la mezcla de agua y otro disolvente. Como disolvente orgánico, puede utilizarse un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de Fórmula (II)

de pureza elevada, que comprende 5

a. disolver la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I)

en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la solución resultante con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando el meloxicam; o

b. transformar el producto en bruto meloxicam en la sal potásica monohidratada de meloxicam cristalina de 10 Fórmula (I), disolviendo dicha sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I) en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, eliminando las impurezas insolubles y tratando la sal potásica disuelta de meloxicam con un ácido orgánico o inorgánico, seguido por la cristalización del meloxicam de Fórmula (II); o

c. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula general (III) 15

en la que R es metilo, etilo o isopropilo con 2-amino-5-metil-tiazol de Fórmula (IV)

transformando el meloxicam resultante de Fórmula (II) en su sal potásica, separando las impurezas insolubles de la solución acuosa o acuosa-orgánica de dicha sal potásica de meloxicam, tratando dicha 20 solución con un ácido orgánico o inorgánico y cristalizando el meloxicam.

2. Procedimiento según las variantes a), b) y c) de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal potásica de monohidrato de la Fórmula (I) se prepara haciendo reaccionar meloxicam de Fórmula (II) con hidróxido potásico o carbonato potásico disuelto en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico y si se desea, cristalizando la sal potásica monohidratada de meloxicam del compuesto de Fórmula (I) así formado. 25

3. Procedimiento para la preparación de la sal potásica monohidratada de meloxicam de Fórmula (I), que comprende hacer reaccionar el meloxicam de Fórmula (II) con hidróxido potásico o carbonato potásico disuelto en agua o en la mezcla de agua y un disolvente orgánico y si se desea, cristalizar la sal potásica monohidratada del meloxicam de la Fórmula (I) así formado.

4. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad molar de hidróxido potásico o carbonato potásico es 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente 4 a 5 equivalentes molares de la cantidad molar de meloxicam.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como disolvente orgánico, se utiliza un alcohol que contiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol, preferentemente etanol. 5

6. Procedimiento según las variantes a), b) o c) de la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento ácido de la solución de la sal potásica de meloxicam en agua o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, se lleva a cabo mezclando dicha solución con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido acético, preferentemente, ácido acético o ácido clorhídrico. 10

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el tratamiento con un ácido continúa hasta pH 3 a 6, preferentemente hasta pH 6.

8. 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (meloxicam) de la Fórmula (II) que presenta una concentración inferior a 0,1% en peso de 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en el que el grupo R alquilo de Fórmula (V) 15 es metilo, etilo o isopropilo, con la condición de que la concentración de 4-hidroxi-2-metil-N-etil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido no sea superior a 0,009% en peso.

9. Sal potásica monohidratada de meloxicam de la Fórmula (I).

10. Sal potásica monohidratada de meloxicam de la Fórmula (I), esencialmente exenta de 4-hidroxi-2-metil-N-alquil-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido de Fórmula (V), en la que el alquilo 20 (grupo R en la Fórmula (V)) es metilo, etilo o isopropilo.

11. Preparaciones farmacéuticas que comprenden la sal potásica monohidratada de meloxicam de la Fórmula (I) según la reivindicación 9 y uno o más vehículos o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.

12. Preparaciones farmacéuticas que comprenden meloxicam de pureza elevada de Fórmula (II) según la reivindicación 8 y uno o más vehículos o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables. 25