MEJORAS RELACIONADAS CON APÓSITOS CUTÁNEOS.

Esta invención se refiere a apósitos cutáneos para su aplicación en una parte de un cuerpo humano o animal para el tratamiento de la piel (con fines terapéuticos o cosméticos), y se refiere en particular (pero no exclusivamente) a apósitos para heridas para el tratamiento de piel comprometida, en particular lesiones de la piel, es decir, cualquier interrupción en la superficie de la piel, provocada por daño o enfermedad, incluyendo úlceras cutáneas, quemaduras, cortes, punciones, laceraciones, traumatismos cerrados, lesiones por acné, forúnculos, etc. El término "apósito cutáneo" abarca apósitos tales como parches, esparadrapos, vendas y gasas, etc. para su uso junto con la administración transdérmica de agentes. El término también incluye material en forma amorfa o líquida. El término abarca los apósitos para su aplicación a superficies corporales en general, incluyendo tejidos internos y externos, en particular, la piel, incluyendo el cuero cabelludo. La invención se basa en las propiedades beneficiosas del óxido nítrico (NO). Antecedentes de la invención El óxido nítrico tiene una multitud de efectos en los tejidos vivos. El mecanismo de estos efectos se basa casi siempre en la interacción del óxido nítrico, tanto con un componente metálico (normalmente hierro) como con grupos tioles de enzimas clave y otras proteínas. Dependiendo de la enzima particular, esta interacción puede conducir a la activación o bien a la inhibición de la proteína. Un ejemplo de un efecto basado en la activación de una enzima es el de la vasodilatación: el óxido nítrico se une al hierro hemínico de la enzima guanilato ciclasa, lo que da como resultado un cambio conformacional, exponiendo el sitio catalítico de la enzima. Esto conduce a una conversión catalítica de GTP a cGMP. Esta conversión inicia toda la cascada de reacciones, conduciendo a la fosforilación de la proteína y a la relajación del músculo (vasodilatación). Otros efectos basados en la activación de enzimas o en factores de crecimiento por óxido nítrico incluyen la estimulación de división celular (proliferación) y la maduración celular, la estimulación de la diferenciación celular y la formación de los receptores celulares, la neovascularización, la formación de fibroblastos en la herida y de este modo la potenciación de la formación de colágeno, etc. La administración tópica de óxido nítrico puede ser una característica muy útil en diversas aplicaciones terapéuticas o cosméticas incluyendo la cicatrización de heridas, el tratamiento de infecciones de la piel o las uñas, disfunción sexual, etc. En condiciones normales, el óxido nítrico (NO) es una sustancia gaseosa, inestable, de vida corta. Su inestabilidad es debida al electrón desapareado del nitrógeno. Por lo tanto, es beneficioso suministrar óxido nítrico por vía tópica en forma de un óxido nítrico dador que se difunde en la zona del cuerpo y libera óxido nítrico, espontáneamente o bien al activarse. Dadores de óxido nítrico particularmente útiles son los nitrosotioles. Los nitrosotioles son dadores de óxido nítrico que se pueden liberar por su descomposición espontánea: 2 R-SNO 2 NO + R-S-S-R La tasa de descomposición varía considerablemente dependiendo de la cadena lateral del tiol. Por ejemplo, aunque la nitrosocisteína se puede descomponer casi totalmente en unos minutos bajo condiciones normales, se necesitan horas/días para lograr la descomposición casi completa del nitrosoglicerol. Se puede acelerar notablemente la descomposición en presencia de Cu 2+ y Hg 2+ . Los nitrosotioles también pueden donar óxido nítrico directamente sobre otro grupo tiol. Este proceso, que se denomina transnitrosación, es bastante frecuente in vivo: R1-SNO + R2-SH R1-SH + R2-SNO Los nitrosotioles se pueden producir por reacción entre tioles y nitrito en un entorno ácido. El mecanismo de reacción implica la formación del catión nitrosonio (NO + ) que, a su vez, reacciona con un tiol para producir el correspondiente nitrosotiol: NO2 - + 2 H + NO + + H2O R-SH + NO + R-SNO + H + Por tanto, los S-nitrosotioles se pueden producir convenientemente mezclando un tiol (por ejemplo, tioglicerol) con una fuente de nitrilo (por ejemplo, nitrito de potasio) en disolución ácida. La reacción transcurre a pH < 6, la velocidad de la reacción se incrementa con la acidez de la disolución: R-SH + NO2 - + H + R-SNO + H2O 2 E08776200 27-10-2011   El documento WO 2006/095193 da a conocer un apósito cutáneo adaptado, al activarse, para liberar uno o más Snitrosotioles. El apósito comprende uno o más componentes que contienen una fuente de nitrito, una fuente de tiol y una fuente de protones. El documento WO 2005/0949 da a conocer un material que incluye una superficie y un agente reactivo que puede generar óxido nítrico in situ cuando se pone en contacto con nitrito, nitrato o nitrosotioles en la sangre. El agente reactivo comprende una fuente de metales o una fuente de iones metálicos tales como cobre, hierro y cinc. Es un hecho bien conocido que la tasa de la generación de nitrosotiol se puede controlar con el pH. En principio, la tasa se incrementa con el incremento en la acidez de la formulación que contiene una fuente de nitrito y un tiol. Sin embargo, aunque es posible garantizar esta rápida generación de nitrosotioles sencillamente ajustando el pH, la acidez requerida puede prevenir la aplicabilidad de esta formulación (por ejemplo, cuando se aplica sobre piel intacta o con una herida). Aunque algunas aplicaciones pueden requerir sólo una tasa lenta de generación de nitrosotiol, existen otras aplicaciones que se benefician de una rápida irrupción de nitrosotioles. Es posible garantizar esta rápida generación de nitrosotioles sencillamente ajustando el pH, la acidez requerida puede prevenir la aplicabilidad de esta formulación (por ejemplo, cuando se aplica sobre piel intacta o con una herida). Sumario de la invención La presente invención se refiere a un apósito cutáneo adaptado, al activarse, para generar uno o más S-nitrosotioles por reacción entre un tiol y una sal de nitrito en el apósito, comprendiendo el apósito cutáneo una fuente de iones de Cu 2+ , Zn 2+ y/o Fe 2+ . La invención se basa en el sorprendente hallazgo de que la presencia de cationes de metales de transición, tales como Cu 2+ , Zn 2+ o Fe 2+ , preferentemente Cu 2+ , puede incrementar la tasa de producción de nitrosotiol en un sistema que contiene una fuente de nitrito y un tiol. Esto se logra sin hacer ningún cambio en el pH de la formulación. Este efecto proporciona un control alternativo sobre la tasa de generación de nitrosotiol y permite que se logre una generación de nitrosotiol más rápida a pH más moderado, que es menos irritante y nocivo para la piel. Aunque se ha establecido bien desde varias décadas el efecto de dos cationes metálicos (Hg + y Cu + ) sobre la tasa de descomposición de nitrosotiol, el uso de metales de transición para incrementar la tasa de producción de nitrosotiol no se consideró previamente. Se apreciará que el nitrito es un compuesto con un pKa de 3,4 (a 25ºC). Por tanto, el nitrito puede actuar como un tampón en el sistema, pudiendo mantener el pH en el intervalo de desde 3 hasta 4. Después de activar el apósito, por ejemplo poniendo en contacto dos componentes, en una zona de la piel, el pH será tal que los S-nitrosotioles comiencen a generarse. Durante esta reacción el nitrito ayudará a mantener un entorno ácido. Sin embargo, su capacidad de tamponación se reducirá mientras transcurre la reacción. Preferentemente, no hay tampones adicionales con un pKa de desde 1 hasta 4 en el apósito, de modo que el pH del apósito aumenta mientras transcurre la reacción, incrementando el pH desde un valor ácido (por ejemplo, por debajo de 5, por ejemplo, desde 3 hasta 4) hasta un valor más neutro (por ejemplo, por encima de 5, por ejemplo, desde 6 hasta 7). Aunque el aumento en el pH reducirá y puede al final detener la producción de S-nitrosotioles, la presencia de una fuente de iones de Cu 2+ , Zn 2+ y/o Fe 2+ , en particular de Cu 2+ , acelera la producción de S-nitrosotioles, permitiendo que continúe la producción a valores más altos de pH. Por ejemplo, si se requiere la rápida generación de óxido nítrico para lograr una vasodilatación localizada y el consiguiente incremento de la circulación sanguínea, entonces el pH de la formulación, inmediatamente después de la activación, ha de ser muy bajo, de forma que la nitrosilación del tiol transcurre muy rápidamente. Sin embargo, en presencia de cationes de metales de transición se puede lograr la misma tasa rápida de nitrosilación del tiol con un pH más moderado. El tiol se puede seleccionar preferentemente del grupo que consiste en 1-tioglicerol, 1-tioglucosa, éster metílico o etílico de cisteína. Otros tioles adecuados... [Seguir leyendo]

1. Un apósito cutáneo adaptado, al activarse, para generar uno o más S-nitrosotioles por reacción entre un tiol y una sal de nitrito en el apósito, comprendiendo el apósito cutáneo una fuente de iones de Cu 2+ , Zn 2+ y/o Fe 2+ . 2. Un apósito cutáneo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un primer componente que comprende el tiol y un segundo componente que comprende la sal nitrito. 3. Un apósito cutáneo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que está exento de cualquier material adicional que tenga un pKa de desde 1,0 hasta 4,0. 4. Un apósito cutáneo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, mientras el nitrito y el tiol reaccionan para generar el uno o más S-nitrosotioles, el pH del apósito en contacto con la piel se incrementa desde un valor ácido hasta un valor más neutro. 5. Un apósito cutáneo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un tampón con un pKa de desde 4,5 hasta 7,0. 6. Un apósito cutáneo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el pH del primer componente es de desde 2,0 hasta 5,0. 7. Un apósito cutáneo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el pH del segundo componente es de desde 5,0 hasta 12,0. 8. Un apósito cutáneo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que los componentes primero y segundo son amorfos. 9. Un apósito cutáneo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que el primer componente y/o el segundo componente comprende un soporte polimérico. 10. Un apósito cutáneo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el soporte polimérico comprende poli(ácido acrílico). 9 E08776200 27-10-2011   E08776200 27-10-2011   11 E08776200 27-10-2011   12 E08776200 27-10-2011