Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de hiperlipemia o hipercolesterolemia que comprende:

(i) ezetimibe y (ii) sal cálcica de pitavastatina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para la hiperlipemia, que presenta una excelente acción de reducción de colesterol en sangre.

Antecedentes de la invención 5

La hiperlipemia es un síntoma que se caracteriza por una elevación anormal de los niveles de lipoproteínas en la sangre, en particular, los niveles de colesterol en la sangre. Se sabe que la hiperlipemia está íntimamente relacionada con enfermedades como la arterosclerosis y el infarto de miocardio y su tratamiento se considera de una extrema importancia.

Existen disponibles varios fármacos para el tratamiento de hiperlipemia o hipercolesterolemia. En el 10 momento actual, está muy extendido el uso de inhibidores de HMG-CoA reductasa como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina para su tratamiento. Entre ellos, se sabe que pitavastatina (ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinoleíl]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico) presenta una potente acción inhibidora de HMG-CoA reductasa y por consiguiente es útil como agente antihiperlipidémico (documentos de patente 1-3). 15

Se pueden reducir los niveles de colesterol en la sangre en pacientes con hiperlipemia a través de la administración de un inhibidor de HMG-CoA reductasa. Sin embargo, ciertos pacientes sufren de un nivel de colesterol en la sangre tan alto, que no siempre es posible reducir completamente su nivel de colesterol en sangre a través de la administración de un inhibidor de HMG-CoA reductasa. En tal caso, el tratamiento con una dosis más alta de inhibidor de HMG-CoA reductasa no es aconsejable desde el punto de vista de la 20 seguridad.

Por otra parte, se conoce ezetimibe ((3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona) como un agente antihiperlipidémico que inhibe la absorción de colesterol inducido por ácido biliar e inducido por la dieta en el tracto intestinal, reduciendo así el nivel de colesterol en la sangre a través de un mecanismo diferente al del inhibidor de HMG-Coa reductasa (documento de patente 25 4).

Se ha descrito que el uso concomitante de un inhibidor de HMG-CoA reductasa y ezetimibe es efectivo para reducir el nivel de colesterol en sangre y para el tratamiento de aterosclerosis (documento de patente 4). Asimismo, se ha descrito la acción de reducción del nivel de colesterol en la sangre a través de la administración conjunta de un inhibidor de HMG-CoA reductasa y ezetimibe (documento no patente 1). 30

El efecto que se provoca con el uso concomitante de pitavastatina y ezetimibe en el tratamiento de hiperlipemia está por ver, sin embargo.

Documento de patente 1: patente japonesa Nº 2569746

Documento de patente 2: patente EE.UU. Nº 5102888

Documento de patente 3: patente europea Nº 304063 35

Documento de patente 4: WO 95/08532

Documento no patente: Metab. Clin. Exp., 50(10), 1234-1241 (2001)

En WO 2004/010993 se describen formulaciones farmacéuticas de inhibidores de HMG-CoA reductasa con ezetimibe.

Descripción de la invención 40

Uno de los objetos de la presente invención, tal como se describe en las reivindicaciones, consiste en proporcionar un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de hiperlipemia y un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de hipecolesterolemia, presentando ambos una excelente acción de reducción del colesterol en la sangre.

En vista de lo mencionado, los autores de la presente invención han llevado a cabo una exhaustiva investigación y han observado que el uso concomitante de sal cálcica de pitavastatina y ezetimibe produce una excelente acción de reducción del nivel de colesterol en la sangre de forma notable, de modo que es muy útil para el tratamiento de hiperlipemia e hipercolesterolemia. Por consiguiente, se ha llevado a cabo la presente invención. 5

En uno de los aspectos de la presente invención, se proporciona un agente terapéutico contra la hiperlipemia, que comprende ezetimibe y sal cálcica de pitavastatina.

En otro de los aspectos de la presente invención, se proporciona también un agente terapéutico contra la hipercolesterolemia, que comprende ezetimibe y sal cálcica de pitavastatina.

En otro de los aspectos de la presente invención, se proporciona el uso de ezetimibe y sal cálcica de 10 pitavastatina para la producción de un agente terapéutico contra la hiperlipemia.

En otro de los aspectos de la presente invención, se proporciona también el uso de ezetimibe y sal cálcida de pitavastatina para la producción de un agente terapéutico contra la hipercolesterolemia.

El agente terapéutico contra la hiperlipemia y la hipercolesterolemia según la presente invención son efectivos para el tratamiento de la hiperlipemia y la hipercolesterolemia ya que estos agentes presentan una 15 acción excelente en la reducción del nivel de colesterol en sangre.

Breve descripción de los gráficos

La figura 1 es un gráfico en el que se presenta la acción de reducción del nivel de colesterol en la sangre provocado por el uso concomitante de una sal cálcica de pitavastatina y ezetimibe, y

La figura 2 es un gráfico en el que se muestra la acción de reducción del nivel de colesterol en la 20 sangre provocado por el uso concomitante de una sal cálcica de atorvastatina y ezetimibe (ejemplo de referencia).

Mejor modo de realización de la invención

La sal cálcica de pitavastatina que se utiliza en la invención presenta actividad inhibidora de la síntesis de colesterol basada en la inhibición de la HMG-CoA reductasa y se conoce como agente 25 anthihiperlipidémico.

El ezetimibe utilizado en la invención es conocido como un medicamento que presenta sus efectos en la inhibición de la absorción del colesterol en el intestino.

De acuerdo con la presente invención, se lleva a cabo el tratamiento a través de la administración conjunta de sal cálcica de pitavastatina y ezetimibe. En el sistema de evacuación en el que se utilizan 30 cobayas, tal como se describirá más adelante en los ejemplos, se reduce el nivel de colesterol en la sangre de manera significativa a través del uso concomitante de sal cálcica de pitavastatina y ezetimibe en relación con la administración en solitario de cada uno de ello.

La forma de dosis de la sal cálcica de pitavastatina y ezetimibe se puede seleccionar arbitrariamente, pudiéndose utilizar cualquiera entre polvos, granulados, siropes deshidratados, tabletas, cápsulas e 35 inyecciones. Dicha forma de dosis se puede preparar incorporando un vehículo farmacéuticamente aceptable en el derivado de pitavastatina y ezetimibe y adoptando un método de formulación conocido y comúnmente utilizado en la técnica.

Se puede obtener una preparación sólida para su administración por vía oral añadiendo un excipiente y, opcionalmente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un agente colorante, un corrector del sabor, 40 un corrector del olor y similares, y procesando la mezcla resultante para producir tabletas, granulados, polvos o cápsulas según el modo convencional. Según esto, se puede utilizar un aditivo como los aceptados normalmente en este campo. Entre los ejemplos de excipientes se incluyen lactosa, cloruro sódico, glucosa, almidón, celulosa microcristalina, y ácido silícico; entre los ejemplos de aglutinante se incluyen agua, etanol, propanol, sirope simple, gelatina licuada, hidroxi propil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, shellac, fosfato 45 cálcico y polivinil pirrolidona; entre los ejemplos de disgregantes se incluyen agar en polvo, hidrogen

carbonato sódico, lauril sulfato sódico, y monoglicérido esteárico, entre los ejemplos de lubricante se incluyen talco purificado, sal de estearato, borax y polietilen glicol; entre los ejemplos de agente colorante se incluyen ß-caróteno, sesquióxido de hierro amarillo y caramelo; y entre los ejemplos de correctores del sabor, se incluyen sacarosa y piel de naranja.

Se puede obtener una preparación líquida administrable por vía oral añadiendo un corrector del gusto, 5 un tampón, un estabilizante, un conservante y similares, y procesando la mezcla resultante en una medicina interna, un sirope o elixir según el modo convencional....

1. Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de hiperlipemia o hipercolesterolemia que comprende:

(i) ezetimibe y

(ii) sal cálcica de pitavastatina 5

2. El agente terapéutico para su uso según la reivindicación 1, caracterizado por una forma de dosis que contiene ezetimibe para su administración en una cantidad comprendida entre 1 y 100 mg al día y sal cálcica de pitavastatina para su administración en una cantidad comprendida entre 1y 20 mg al día.

3. El uso de ezetimibe y sal cálcica de pitavastatina para la producción de un agente terapéutico para el tratamiento de hiperlipemia. 10

4. El uso de ezetimibe y sal cálcica de pitavastatina para la producción de un agente terapéutico para el tratamiento de hieprcolesterolemia.

5. El uso según la reivindicación 3 ó 4, siendo el agente terapéutico para la administración de ezetimibe en una cantidad comprendida 1 a 100 mg al día y para la administración de sal cálcica de pitavastatina en una cantidad comprendida entre 1 y 20 mg al día. 15