LIPOSOMAS NEBULIZABLES Y SU USO PARA LA ADMINISTRACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS POR VÍA PULMONAR.

Uso de una formulación liposómica para la administración por medio de un nebulizador,

en el que la formulación liposómica comprende: A) liposomas seleccionados entre una de las formulaciones siguientes: a) liposomas que comprenden i) fosfolípidos de DPPC, ii) colesterol y iii) fosfolípidos de DMPC en una relación molar de 7:4:1 a 7:4:4; b) liposomas que comprenden i) fosfolípidos de DPPC, ii) colesterol y iii) polietilenglicol en una relación molar de 7:3:0,15 a 7:3:0,6; y c) liposomas que comprenden i) fosfolípidos de DPPC y ii) colesterol en una relación molar de 7:3, así como iii) fosfolípidos de esfingomielina que forman del 2% al 8% de la masa de los liposomas; y B) un principio activo o colorante encapsulado en los liposomas

La presente invención se refiere a la preparación de liposomas que son estables frente a la nebulización y adecuados para la administración por vía pulmonar y que muestran una liberación retardada de los principios activos atrapados. 5

En la tecnología farmacéutica se distinguen diferentes formas farmacéuticas con efecto retardado. Todas ellas tienen el fin de conseguir una prolongación del efecto del fármaco correspondiente. Se distingue entre preparados de larga duración, de depósito y retardados. La liberación modificada del principio activo puede conseguirse mediante modificaciones químicas (por ejemplo, sales, ésteres, complejos), mediante aditivos (por ejemplo, el uso de coadyuvantes), mediante medidas tecnológicas (por ejemplo, la elección de determinados tamaños de partícula, 10 dureza de los comprimidos), así como mediante la elección del punto de administración o del tipo de administración. En función del tipo de liberación se distinguen los tipos de liberación sostenida, repetida/prolongada y retardada.

La administración de principios químicos farmacéuticos al pulmón representa un problema especial, ya que, en este caso, la elección de los coadyuvantes se encuentra muy restringida por razones de tolerabilidad y es difícil conseguir una liberación dirigida y controlada. 15

Los liposomas se consideran inocuos toxicológicamente, como muestran los productos liposómicos ya autorizados para otras vías de administración, Daunoxome®, Ambisome®, HeparinPur®, entre otros. Las formulaciones liposómicas parecen ser adecuadas también para el pulmón, ya que pueden prepararse, totalmente o en gran parte, a partir de sustancias corporales que se hallan en el pulmón de manera natural.

El experto denomina liposomas a vesículas lipídicas que son muy similares en su estructura a las membranas 20 celulares del cuerpo. Las paredes de las vesículas que, por ejemplo, se componen de fosfolípidos separan un espacio interno acuoso de la fase circundante, igualmente acuosa. Este tipo de vesículas lipídicas pueden formarse espontáneamente según las leyes de la termodinámica, por ejemplo, por dispersión de fosfolípidos en un medio acuoso en exceso. Normalmente, para la preparación de liposomas se emplean fosfolípidos naturales, parcialmente sintéticos o también totalmente sintéticos. Mientras que otros lípidos muestran una estructura molecular cónica que 25 favorece la formación de micelas, los fosfolípidos presentan una geometría cilíndrica, a causa de las dos cadenas de ácido graso, que favorece la formación de estructuras laminares en medio acuoso.

La formación de las láminas individuales de un liposoma es similar a la de la membrana celular: los fosfolípidos forman capas dobles en que las partes hidrófobas de las moléculas se encuentran en el interior de la capa doble, mientras que los grupos de cabeza hidrófilos están orientados hacia fuera o hacia dentro en la fase acuosa. 30

Los liposomas pueden clasificarse en distintos grupos en función de su estructura y tamaño (tabla 1).

Tabla 1

Clasificación

Diámetro

Estructura

VML (vesículas multilaminares)

100-5.000 nm

varias membranas dobles

VUP (vesículas unilaminares pequeñas)

< 100 nm

vesículas unilaminares pequeñas de relleno hidrófilo

VUG (vesículas unilaminares grandes)

> 100 nm (hasta 2.000 nm)

vesículas unilaminares grandes de relleno hidrófilo

Dado que los liposomas presentan tanto regiones hidrófilas como lipófilas, los principios activos pueden incorporarse de maneras diferentes. Mientras que los principios activos lipófilos se almacenan en la membrana, las 35 sustancias hidrófilas se encuentran en las capas acuosas de las paredes de las vesículas o en el espacio acuoso interior de los liposomas limitado por las paredes vesiculares. Los principios activos anfífilos se disponen de forma análoga a los fosfolípidos. Las diferentes propiedades de las clases de liposomas determinan sus posibles ámbitos de aplicación. De este modo, las VUP tienen un alto contenido relativo de lípidos, relativamente, y, por lo tanto, son adecuadas sobre todo para principios activos lipófilos; lo contrario sucede con las VUL, que presentan un espacio 40 interior relativamente grande para el alojamiento de principios activos hidrófilos. Una liberación retardada puede conseguirse fundamentalmente mediante una estructura VML, con sus numerosas membranas de difusión colocadas sucesivamente.

Tanto por su tolerabilidad biológica, como también por la posibilidad de una farmacocinética modificada (por ejemplo, una liberación retardada), los liposomas representan una estrategia muy prometedora para una liberación 45 controlada y retardada de principios activos en el pulmón.

Una liberación controlada y retardada semejante de principios activos en el pulmón podría tener una importancia terapéutica considerable para numerosas enfermedades. En particular, en el caso de enfermedades del pulmón ofrece la posibilidad de transportar los principios activos directamente al órgano diana y conseguir en estos una alta concentración local del principio activo con una larga duración del efecto. Además, la liberación retardada del principio activo puede llevar a una reducción de los efectos secundarios ya que, por un lado, se evitan las fluctuaciones 5 de concentración intensas, con un pico de concentración alto inmediatamente después de la administración y, por otro lado, mediante el empaquetado en liposomas, pueden usarse principios activos con semividas biológicas menores que se inactivan rápidamente después de su liberación y mediación del efecto. En contraste, los principios activos con semividas biológicas largas, como los que se usan en parte para el tratamiento del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pueden pasar a la circulación corporal a través de la barrera aire-sangre y ocasionar allí 10 efectos secundarios. Además de las enfermedades del pulmón y las vías respiratorias ya mencionadas, asma y EPOC, en particular la pulmonía y la hipertensión pulmonar representan enfermedades que pueden tratarse mejor mediante principios activos empaquetados en liposomas. Así por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión pulmonar con sustancias vasoactivas (por ejemplo, prostaciclina o análogos de prostaciclina), debido a su corta semivida biológica, actualmente son necesarias inhalaciones frecuentes, en parte cada hora, de una duración de hasta 15 minutos para 15 una disminución efectiva y constante de la presión en la circulación pulmonar. El empaquetado de las sustancias en liposomas y su liberación retardada podrían reducir drásticamente la frecuencia de las inhalaciones para beneficio del paciente y, simultáneamente, permitirían conseguir una disminución de la presión en la circulación pulmonar, constante y también mantenida durante la fase nocturna, deseada terapéuticamente.

Además de su aplicación en enfermedades del pulmón, la liberación retardada y controlada de principios 20 activos tiene interés también para enfermedades sistémicas como, por ejemplo, la diabetes sacarina. El pulmón es un órgano que cuenta con una gran capacidad de absorción, gracias a la extrema delgadez de la capa entre el aire y la sangre y a la gran superficie total del los alveolos pulmonares. Por lo tanto, los principios activos administrados por vía transpulmonar pueden hacerse disponibles sistémicamente y emplearse de la manera correspondiente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades sistémicas. Por ejemplo, actualmente se está desarrollando la 25 administración de bolos de insulina por vía inhalatoria, como alternativa a la inyección, aunque hasta ahora no se conoce ninguna formulación para la liberación basal continua de insulina en la circulación corporal. Hasta el momento no hay ninguna forma de depósito para la administración por vía pulmonar. La única posibilidad hasta ahora para una larga duración del efecto consiste en el uso de fármacos con una semivida adecuadamente larga.

El procedimiento estándar para el suministro de principios activos al pulmón es la inhalación de aerosoles. Los 30 aerosoles portadores de principios activos se generan por medio de generadores de aerosoles adecuados, en que los aparatos habituales en la práctica son nebulizadores neumáticos o ultrasónicos, así como aerosoles dosificadores... [Seguir leyendo]

1. Uso de una formulación liposómica para la administración por medio de un nebulizador, en el que la formulación liposómica comprende: A) liposomas seleccionados entre una de las formulaciones siguientes: a) liposomas que comprenden i) fosfolípidos de DPPC, ii) colesterol y iii) fosfolípidos de DMPC en una relación molar de 7:4:1 a 7:4:4; b) liposomas que comprenden i) fosfolípidos de DPPC, ii) colesterol y iii) polietilenglicol en una relación molar de 7:3:0,15 a 7:3:0,6; y c) liposomas que comprenden i) fosfolípidos de DPPC y ii) colesterol en una relación 5 molar de 7:3, así como iii) fosfolípidos de esfingomielina que forman del 2% al 8% de la masa de los liposomas; y B) un principio activo o colorante encapsulado en los liposomas.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque los liposomas comprenden fosfolípidos de DPPC, colesterol y fosfolípidos de DMPC en una relación molar de 7:4:1 a 7:4:4

3. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque los liposomas comprenden fosfolípidos de DPPC, 10 colesterol y polietilenglicol en una relación molar de 7:3:0,15 a 7:3:0,6

4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque los liposomas comprenden fosfolípidos de DPPC y colesterol en una relación molar de 7:3, así como fosfolípidos de esfingomielina que forman del 2% al 8% de la masa de los liposomas.

5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el nebulizador es un nebulizador 15 neumático.

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el nebulizador es un nebulizador ultrasónico.

7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque durante la administración del 50 al 80% de los liposomas quedan intactos. 20

8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el principio activo está encapsulado en los liposomas.