Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo para fabricar un medicamento para prevenir o tratar la retinopatía diabética:

en la que el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; X representa un enlace simple, un grupo alquileno o -CH2COOCH2-; Y representa un átomo de oxígeno o N(R6); R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo que tiene uno o más dobles enlaces; R4 y R5 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en donde la forma de dosificación es para administración tópica a un ojo, que es administración intravítrea o administración subconjuntival

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Campo técnico

La presente invención se refiere a un inhibidor de la angiogénesis que contiene como ingrediente activo un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo, como agente preventivo o terapéutico para una enfermedad de los ojos acompañada por angiogénesis que es una retinopatía diabética y en donde la forma de dosificación es para administración tópica a un ojo, que es administración intra- vítrea o administración subconjuntival.

**(Ver fórmula)**

Antecedentes de la técnica

La homeostasis de los vasos sanguíneos es mantenida por diversas funciones de las células endoteliales. Las células endoteliales vasculares tienen 1) un efecto de mediación en el trasporte de componentes necesarios, tal como la nutrición en la sangre a los tejidos, e impedir que pase una cantidad innecesariamente grande de componentes, 2) un efecto de hacer circular la sangre suavemente sin coagulación, 3) un efecto de suprimir la hemorragia cuando los vasos sanguíneos son seccionados transversalmente, y 4) un efecto regulatorio de mantener constante la vasotonía.

La angiogénesis se produce por etapas de la manera siguiente: descom- posición de una membrana de basamento por la proteasa producida por las células endoteliales vasculares, migración y proliferación de las células endoteliales vasculares, formación de tubos de las células endoteliales vasculares, formación de la membrana de basamento y rodeo de las células periféricas. La angiogénesis está estrechamente relacionada con diversas enfermedades, particularmente enferme- dades oftálmicas tales como retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, degeneración macular, glaucoma neovascular, oclusión de la vena retinal, oclusión de la arteria retinal, pterigión, rubeosis y pannus.

Por otra parte, en las solicitudes de patente japonesa JP-A-57-053454, JP-A-61-33173 y JP-A-51-138642, se describe que un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo tiene una actividad inhibitoria de la tripsina y es eficaz en el tratamiento de la pancreatitis. La solicitud de patente internacional WO 99/46367 describe la utilidad del p-guanidinobenzoato de 6-amidino-2-naftilo en el tratamiento de la retinopatía diabética. El pguanidinobenzoato de 6-amidino-2-naftilo es un compuesto de la fórmula general [I]. En la solicitud de patente internacional WO 99/46367, el p-guanidinobenzoato de 6-amidino-2-naftilo se administra por vía intra- venosa mediante infusión, o se puede administrar para usos oftálmicos mediante administración tópica o mediante inyección.

Descripción de la invención

El alcance de la presente invención está limitado por el alcance de las reivindicaciones anexas.

Problemas a resolver

El objeto es buscar un nuevo uso medicinal de un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo.

Medios de solucionar los problemas

Con el fin de buscar una nueva acción farmacológica de un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo, los presentes inventores han hecho estudios del efecto del compuesto sobre la angiogénesis. Como resultado, encontraron que el compuesto tiene un excelente efecto inhibitorio sobre la angio-génesis y es útil como agente preventivo o terapéutico para una enfermedad de los ojos acompañada por angiogénesis, que es retinopatía diabética.

Esto es, la presente invención está dirigida a un inhibidor de la angiogénesis que contiene como ingrediente activo un compuesto representado por la fórmula general [I] o una sal del mismo (en lo sucesivo, también denominado colectivamente el “presente compuesto”), y el compuesto es útil como agente preventivo o terapéutico para la retinopatía diabética.

**(Ver fórmula)**

[En la fórmula, el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; X representa un enlace simple, un grupo alquileno o –CH2COOCH2–; Y representa un átomo de oxígeno o N(R6); R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo que tiene uno o más dobles enlaces; R4 y R5 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo

10 alquilo; y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo].

Además, la presente invención está dirigida a un inhibidor de la angiogénesis que contiene como ingrediente activo un compuesto representado por la fórmula general [II] o una sal del mismo, y el compuesto es útil como agente preventivo

o terapéutico para la retinopatía diabética.

**(Ver fórmula)**

[En la fórmula, R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo que tiene uno o más dobles enlaces].

20 Los ejemplos preferidos del presente compuesto incluyen dimetanosulfonato de 4-guanidinobenzoato de 6'-amidino-2'naftilo, representado por la siguiente fórmula [Ia] (en lo sucesivo denominado “nafamostat”], dimetanosulfonato de (4(4,5-dihidro-1H-2-imidazolil)amino)benzoato de 6'-amidino-2'-naftilo, representado por la siguiente fór-mula [Ib] (en lo sucesivo denominado “FUT-187”], y metanosulfonato de 4-(4-guanidi- nobenzoiloxi)fenilacetato de N,N

25 dimetilcarbamoilmetilo, representado por la siguiente fórmula [Ic] (en lo sucesivo denominado “camostat”].

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

El presente compuesto se puede producir de acuerdo con un método usado comúnmente en el campo de la química orgánica sintética, y los métodos de producción detallados se describen en las solicitudes de patente japonesa JP-A-6133173 y JP-A-51-138642.

En lo sucesivo, se describirán los respectivos grupos, palabras y frases definidos en la presente memoria. El término “alquileno” se refiere a alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos específicos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, dimetilmetileno, propileno, 2-metiltrimetileno y similares. El término “alquilo” se refiere a alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, nbutilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo y similares. Además, la frase “formar un anillo que tiene uno o más dobles enlaces” significa formar un anillo tal como 2-imidazolilo, 4,5-dihidro-1H-2-imidazolilo, 2-pirimidilo o 1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidilo.

Se describe el presente compuesto en la forma de un profármaco. El término “profármaco”, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto obtenido modificando el presente compuesto con un grupo que pueda liberar el compuesto in vivo, y un ejemplo particular del mismo es un profármaco en la forma de un derivado obtenido por acilación o carbamación de un grupo que contiene un átomo de nitrógeno que puede ser acilado, tal como un grupo amino o un grupo guanidino.

La sal del presente compuesto puede ser una sal orgánica o inorgánica de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos del ácido incluyen un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido fosfórico, y un ácido orgánico tal como ácido láctico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido tartárico o ácido salicílico.

En el presente compuesto existen isómeros ópticos, y a veces existen diastereómeros, y aquellos que contienen un isómero tal como ingrediente activo también están incluidos en la presente invención. Además, el presente compuesto puede estar en la forma de un solvato, tal como un hidrato.

El efecto inhibitorio del presente compuesto sobre la angiogénesis está basado en los resultados que muestran que un compuesto representado por la fórmula general [I] anterior o una sal del mismo tiene un excelente efecto inhibitorio sobre la angio- génesis en un ensayo farmacológico para la neovascularización coroidea inducida por láser en ratas, descrito más adelante.... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo para fabricar un medicamento para prevenir o tratar la retinopatía diabética:

**(Ver fórmula)**

en la que el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; X representa un enlace simple, un grupo alquileno o –CH2COOCH2–; Y representa un átomo de oxígeno o N(R6); R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo que tiene uno o más dobles enlaces; R4 y R5 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

en donde la forma de dosificación es para administración tópica a un ojo, que es administración intravítrea o administración subconjuntival.

2. El uso según la reivindicación 1, donde el compuesto o una sal del mismo está representado por la siguiente fórmula general [II]:

**(Ver fórmula)**

30 en la que R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo que tiene uno o más dobles enlaces.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula general [I] o [II] es 4

guanidinobenzoato de 6'-amidino-2'-naftilo, (4-(4,5-dihidro-1H-2-imidazolil)amino)benzoato de 6'-amidino-2'-naftilo o 435 (4-guanidino- benzoiloxi)fenilacetato de N,N-dimetilcarbamoilmetilo.

4. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [I] o una sal del mismo para uso en el tratamiento

o prevención de la retinopatía diabética:

**(Ver fórmula)**

en la que el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; X representa un enlace simple, un grupo alquileno o –CH2COOCH2–; Y representa un átomo de oxígeno o N(R6); R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo que tiene uno o más dobles enlaces; R4 y R5 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

que se formula en una forma de dosificación para administración tópica a un ojo, que es administración intravítrea o administración subconjuntival.

5. El compuesto para uso en el tratamiento o prevención de la retinopatía diabética según la reivindicación 4, 20 donde el compuesto o una sal del mismo está represen- tado por la siguiente fórmula general [II]:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y R3 son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R3 25 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo que tiene uno o más dobles enlaces.

6. El compuesto para uso en el tratamiento o prevención de la retinopatía diabética según la reivindicación 4, en donde el compuesto representado por la fórmula general [I] o [II] es 4-guanidinobenzoato de 6'-amidino-2'-naftilo, (4(4,5-dihidro-1H-2-imidazolil)amino)benzoato de 6'-amidino-2'-naftilo o 4-(4-guanidinobenzoiloxi)fe- nilacetato de N,Ndimetilcarbamoilmetilo.