IL-22 PARA PREVENIR ENFERMEDADES INFECCIOSAS.

IL-22 para usar en la prevención de enfermedades infecciosas por inicio de una respuesta inmune innata

La invención se refiere a biomarcardores de resistencia a infecciones en seres humanos y aplicaciones biológicas de los mismos, particularmente en el diagnóstico, profilaxis y terapia.

Se refiere a biomarcadores de resistencia a infecciones debidas a patógenos en general, particularmente a infecciones debidas a virus y retrovirus y, más particularmente, a infecciones por VIH.

Surgieron varias enfermedades virales a finales del siglo veinte, particularmente el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) causado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Más de dos décadas después de su descubrimiento, la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es todavía una carga importante por razones sanitarias, sociales y económicas en todo el mundo. Durante 2002, se registraron 3,1 millones de muertes, mientras que se registraron aproximadamente 5 millones de nuevos casos de infección. Más de 40 millones de personas están infectadas en todo el mundo y existe la urgente necesidad de encontrar agentes para prevenir la propagación de este virus, así como para mejorar el régimen de tratamiento actual. Hasta la fecha, se ha recurrido tanto al repertorio genético del hospedador, como a las respuestas inmunes innatas y adquiridas, como a mutaciones o atenuaciones virales para explicar la mayor o menor susceptibilidad individual a la infección. Se han realizado grandes progresos en la comprensión del mecanismo de entrada del virus de la inmunodeficiencia humana en células diana. Descubrimientos de referencia tales como la identificación de correceptores virales y de la estructura de la proteína de la envuelta viral (Env) unida a su receptor proporcionaron importantes nuevas percepciones de cómo Env media la fusión de las membranas viral y celular como se describe en la Fig. 1.

La existencia de algunas personas en parte “inmunes” a la infección, a pesar de tratar con una exposición a VIH repetida, así como la progresión extremadamente lenta de la enfermedad en algunos individuos infectados por VIH, ofrece pistas valiosas para elucidar los mecanismos que subyacen a la resistencia natural al VIH. Sorprendentemente, ambas de dichas cohortes, los individuos denominados Seronegativos Expuestos, No Infectados Expuestos (ESN, EU) y los de Progresión Lenta, Progresión a Largo Plazo (SP, LTNP) tienen respuestas inmunes comunes, por ejemplo, la generación de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra dianas comunes, que pueden desempeñar un papel protector en la entrada y/o propagación del virus.

En 1989 un artículo por Ranki describió un fenómeno curioso: podía detectarse respuesta de células T específica de VIH contra VIH, gp 120 nativa y proteínas de la envuelta y del núcleo recombinantes en las parejas sexuales negativas para antígeno y anticuerpo de hombres positivos a VIH conocidos. Otros dos informes confirmaron esa observación inicial y los autores plantearon la posibilidad de que una exposición a VIH que no diera como resultado seroconversión e infección estaría asociada con la sensibilización exclusiva de linfocitos T auxiliares [2]. Análisis realizados en diferentes cohortes de individuos con alto riesgo de infección por VIH, e incluyendo trabajadores de asistencia sanitaria expuestos por vía parenteral al VIH y neonatos sanos de madres infectadas por VIH, pusieron de manifiesto que estaban presentes células T auxiliares específicas de VIH, pero no anticuerpos, en todos estos sujetos. Estas observaciones condujeron a la hipótesis de que una exposición viral que de como resultado la sensibilización exclusiva de células T específicas de VIH podría estar asociada con una protección contra una infección por VIH real. Esta hipótesis se vio enormemente reforzada por tres trabajadores sexuales comerciales en Nairobi (la cohorte de Pumwaani), que claramente demostraron que mientras que la mayoría de mujeres que empezaban a prostituirse se infectaban por VIH en el plazo de un año, una minoría considerable, que posteriormente se estimó que era de aproximadamente 15% de los individuos ensayados, era claramente resistente a la infección. 2) Sarah Rowland-Jones demostró la presencia de CTL específicos de VIH en neonatos sanos de madres infectadas por VIH. La detección de linfocitos T CD8 secretores de IFN específicos de VIH en estos neonatos fue un punto de inflexión en el entendimiento de que la exposición a VIH no asociada con seroconversión está asociada con una infección frustrada real y que el virus replicante es de hecho responsable de la estimulación de una inmunidad específica. De hecho, solamente la infección real con el virus daría como resultado la presentación de antígenos virales en asociación con moléculas de HLA de clase I y la inducción de una respuesta inmune mediada por CD8. (Mucho después, el papel protector de la inmunidad mediada por células en este entorno se vio reforzado adicionalmente por la observación de que la seroconversión tardía que se producía en trabajadores sexuales resistentes al VIH keniatas que interrumpían el trabajo sexual comercial durante un periodo de tiempo estaba relacionada con la disminución de respuestas CD8+ específicas de VIH debida a una exposición a antígeno reducida). 3) Los experimentos en los que se expuso a macacos in vivo a dosis subinfecciosas de VIS y en los que se detectaron células T auxiliares específicas de VIS, demostraron protección frente a exposiciones posteriores a dosis infecciosas del mismo virus (estos resultados no fueron inequívocamente confirmados por otros investigadores).

Había nacido el campo de la investigación de correlaciones inmunes de protección frente a la infección por VIH. Informes fundamentales posteriores demostraron que en individuos expuestos a VIH pero no infectados: 1) podría estar presente un fondo genético particular, tipificado por la deleción 32 en el receptor CCR5; 2) se aumenta la producción de factores solubles, incluyendo factores antivirales celulares (CAF), quimiocinas beta y defensinas alfa; 3) pueden detectarse secretores de IgA específica de VIH, así como auxiliares T y CTL en fluidos cervico-vaginales y eyaculados [19], y 4) la actividad de células NK es particularmente potente [2]. Por lo tanto, 15 años después de la primera descripción de la detección de células T auxiliares específicas de VIH en individuos seronegativos, la posible resistencia a infección por VIH puede resumirse como correlacionada con la inducción de inmunidad mediada por células de la mucosa y sistémica, e IgA restringida a la mucosa, posiblemente dentro de entornos de inmunidad natural

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y genética favorables. Tabla 1. Mecanismos que se sugiere que están asociados con la resistencia a la infección por VIH Mecanismos adquiridos Mecanismos genéticos Inmunidad innata

La comprensión de los mecanismos de resistencia natural contra la infección por VIH puede tener implicaciones para la identificación de nuevas estrategias antivirales y, en particular, para el desarrollo de diagnósticos, terapias y diseños de vacuna innovadores.

Los inventores han comparado estudios sobre los perfiles proteicos (proteoma) y la expresión del genoma (transcriptoma) de individuos expuestos a VIH no infectados (EU), individuos expuestos a VIH e infectados (VIH+) y donantes sanos (HC) para identificar biomarcadores de EU que pudieran explicar los mecanismos de resistencia contra la infección por VIH.

Los inventores han identificado una citocina clave que parece ser responsable de la inducción de proteínas implicadas en la resistencia a virus.

También han descubierto que otra citocina muestra un polimorfismo entre las cohortes estudiadas que muestran un patrón particular en EU. Después, también parecían estar implicadas otras isoformas en procesos de resistencia al VIH por su efecto sobre receptores FPR o FPRLI y la posterior fosforilación de correceptores de VIH CCR5 o CXCR4. Después, la combinación de estas citocinas se consideró como un elemento que participaba indirectamente en el bloqueo de la infección viral. Individualmente y en combinación, también parecen participar en los mecanismos de resistencia al VIH.

La invención se refiere a IL-22 para su uso en la prevención de enfermedades infecciosas mediante el... [Seguir leyendo]

1. IL-22 para usar en la prevención de enfermedades infecciosas por inicio de una respuesta inmune innata.

2. IL-22 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en la que IL-22 está en forma de citocina en asociación con un vehículo farmacéuticamente inerte.

5 3. IL-22 para usar de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los fármacos están en formulaciones para aplicaciones orales o en la mucosa o por inyección.

4. IL-22 para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en la que, para su aplicación oral, los fármacos se presentan en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, gotas, parches o pulverizaciones.

5. IL-22 para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en la que para su aplicación por inyección, los fármacos

10 están en forma de solución para inyección por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular producida a partir de una solución, o suspensión o emulsión estéril o esterilizable.

6. IL-22 para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en la que, para su aplicación en la mucosa, los fármacos están en forma de geles.