GLICOPIRROLATO EN PREPARADOS COSMÉTICOS.

Combinaciones de principios activos formadas por bromuro de glicopirronio junto con una o más sustancias activas escogidas del grupo constituido por uno o más ácidos acéticos sustituidos con radicales dialquilo

El ser humano posee dos formas distintas de glándulas sudoríparas. Las glándulas sudoríparas ecrinas secretan principalmente sal y agua y normalmente no contribuyen a la formación de olor. Las glándulas sudoríparas sí son responsables del olor, pues excretan ácidos grasos, colesterinas y otros compuestos. Las bacterias que hay sobre la piel degradan estas sustancias y los productos de descomposición producen el olor característico del sudor. Para suprimir el olor del sudor durante un periodo de tiempo prolongado hay que usar preparados cosméticos. Los desodorantes cosméticos usuales están basados en diversos principios activos, que también pueden combinarse: por una parte se emplean principios activos desodorantes que inhiben el crecimiento de las bacterias causantes del olor del sudor. A estos agentes inhibidores de gérmenes (bacteriostáticos) pertenecen, por ejemplo, el triclosano, la clorhexidina y compuestos naturales como el farnesol y el fenoxietanol. Por otra parte se usan antitranspirantes, que impiden la secreción del sudor bloqueando las vías de salida de las glándulas sudoríparas. En la gran mayoría de antitranspirantes se puede reducir la formación de sudor mediante astringentes, sobre todo sales de aluminio como el hidroxicloruro alumínico (clorhidrato de aluminio) o sales de aluminio/circonio. También es usual la combinación de astringentes con agentes antimicrobianos en una misma composición. Además se usan sustancias perfumantes para enmascarar el olor del sudor. El inconveniente de usar clorhidrato de aluminio es, por ejemplo, que los restos de producto pueden decolorar el vestido antiestéticamente y que el pH bajo (ácido) del preparado cosmético afecta desfavorablemente al equilibrio biológico de la piel. Además de los desodorantes líquidos en forma de atomizador y de bola también se conocen y utilizan preparados sólidos, por ejemplo barras desodorantes, polvos, atomizadores de polvo, productos de limpieza íntima, etc. Un producto desodorante/antitranspirante satisfactorio con preferencia solo los desodorantes - debe cumplir los requisitos siguientes, cuya realización constituye el objetivo de la presente invención: 1) cuidar el estado biológico natural de la piel, 2) fragancia neutra, 3) efecto exclusivamente desodorante, es decir, solo evitar y/o eliminar el olor corporal, 4) evitar el desarrollo de cepas bacterianas resistentes, 5) evitar la acumulación de principios activos sobre la piel, 6) inocuidad en caso de sobredosificación u otro uso inadecuado, 7) buena aplicación cosmética, 8) fácil manipulación (p.ej. en forma líquida) y utilidad general para los más diversos preparados cosméticos externos, 9) compatibilidad excelente con la piel y las mucosas, 10) empleo de sustancias compatibles con el medio ambiente. El bromuro de glicopirronio (denominación común internacional del bromuro de (±)-(R*)-3-[(S*)-(ciclopentil-hidroxifenilacetoxi]-1,1-dimetilpirrolidinio) es un agente anticolinérgico y espasmolítico conocido desde 1960. En el habla inglesa se designa como glicopirrolato y se caracteriza por la siguiente estructura química: El glicopirrolato tiene muy poco o nulo efecto antimicrobiano. Según el estado técnico las composiciones que contienen glicopirrolato se usan principalmente en el tratamiento de la sudoración patológica, como la hiperhidrosis primeria o secundaria, la sudoración gustativa (síndrome de Frey). En Anaesthesia, 1983, volumen 38, páginas 1195-1204, se describe el empleo de glicopirrolato en anestesia. Se resumen los aspectos farmacológicos del glicopirrolato, aludiendo a las propiedades anticolinérgicas y a la idoneidad para disminuir la actividad de las glándulas sudoríparas. En L.V.Allen, "Topical Agent Stops Facial Sweating" [Agente tópico que detiene la sudoración facial], Pharmacist, Julio de 1998, se revela una formulación que contiene glicopirrolato y otras sustancias auxiliares farmacéuticas/ 2   cosméticas para el tratamiento de la sudoración gustativa y del síndrome de Frey. En C.L. Hays y otros, "The Frey Syndrome: A Simple, Effective Treatment" [El síndrome de Frey, un tratamiento sencillo y eficaz], Otolaryngol Head Neck Surg. 1982, 90, 419-425, se describe un estudio clínico comparativo para el tratamiento tópico de la sudoración gustativa (síndrome de Frey) con escopolamina y glicopirrolato, que se ocupa de la sudoración patológica. En cuanto a su mecanismo de acción se revela que el glicopirrolato bloquea el estímulo nervioso de las células sudoríparas de la piel como causante de la formación de sudor primario, provocando menos efectos secundarios que la escopolamina, pues, como compuesto de amonio cuaternario, no atraviesa la barrera hematoencefálica y penetra lentamente en las membranas biológicas. La patente WO03/026585 describe el uso de bromuro de glicopirronio para inhibir la transpiración ecrina en el ser humano, aunque está claro que el efecto del bromuro de glicopirronio y su uso contra la hiperhidrosis ya es conocido desde hace mucho tiempo. La patente GB 1080960 A1 describe preparados antitranspirantes que llevan bromuro de glicopirronio. La patente WO-A-01/08681 revela el tratamiento de una serie de estados patológicos con composiciones basadas en glicopirrolato, una amina especial anticolinérgica. Dichos estados son, entre otros, la sudoración gustativa y el síndrome de Frey, entendiéndose como tal la sudoración nocturna intensa en la zona de la oreja, que puede estar provocada por una irritación local o por determinados alimentos. También se menciona la hiperhidrosis (aumento de la secreción de sudor). Se revelan formulaciones apropiadas para la aplicación tópica sobre la piel, como pomadas, cremas, geles y pastas, y un soporte farmacéuticamente compatible. La patente US 6 433 033 B1 revela composiciones que contienen 0,25 hasta 6% en peso, sobre todo 0,5 hasta 4% en peso de glicopirrolato junto con otros componentes farmacéuticamente aceptables. Esta composición se usa para tratar la hiperhidrosis mediante aplicación tópica. La patente WO-A-03/011340 revela una formulación farmacéutica que contiene glicopirrolato o sales o derivados del mismo en una cantidad comprendida entre 0,05 y 20% en peso y también un vehículo tipo gel y/o un sistema soporte de tipo coloidal. Las formulaciones de glicopirrolato son de aplicación tópica para el tratamiento de la hiperhidrosis. En la patente DE19516705 A1 se describe la eficacia antibacteriana de ácidos acéticos sustituidos con radicales dialquilo. La presente invención tiene por objeto ofrecer un preparado cosmético que tenga mayor efecto antitranspirante, tenga mayor efecto desodorante, cuide la piel y mejore su conservación, evite la sensación indeseada de pegajosidad del preparado, evite el enturbiamiento indeseado del preparado, altere menos el equilibrio biológico de la piel gracias a su neutralidad, sirva mejor de vehículo para los principios activos cosméticos y médico-dermatológicos, tenga una mejor estabilidad físicoquímica de la formulación, tenga una mejor biocompatibilidad y/o mejores propiedades sensoriales, como por ejemplo extensibilidad o poder de penetración en la piel, en comparación con los principios activos, combinaciones de principios activos y preparados del estado técnico. Este conjunto de objetivos se resuelve mediante un preparado cosmético según las reivindicaciones principales. El objeto de las reivindicaciones secundarias son formas de ejecución ventajosas de los preparados de la presente invención así como su empleo. Resultó sorprendente e inesperado para el especialista que dichos objetivos se resolvieran con una combinación de principios activos y un preparado cosmético de los mismos, incluyendo bromuro de glicopirronio en combinación con uno o más ácidos acéticos sustituidos con radicales dialquilo. Preferentemente se establecen las siguientes relaciones ponderales, escogiendo (A : B : C) como a : b : c, de modo que a, b y c sean, independientemente entre sí, números racionales positivos de 1 hasta 200, con preferencia de 1 hasta 50, y donde 3   A representa la concentración de bromuro de glicopirronio expresada en partes en peso (p.ej. en % en peso), B representa la concentración de una sustancia activa expresada en las mismas unidades de peso, C representa la concentración de una segunda sustancia activa escogida del grupo formado por a.) polietilenglicol(2)esteariléter y polietilenglicol(21)esteariléter, b.) sustancias tensioactivas A escogidas del grupo de los derivados de glucosa caracterizados por la fórmula estructural donde R representa un radical alquilo ramificado o lineal de 1 hasta 24 átomos de carbono, R1 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo ramificado o lineal de 1 hasta 24 átomos de carbono y R2 un átomo de hidrógeno o un radical acilo ramificado o lineal de 1 hasta 24 átomos de carbono, y además... 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1. Combinaciones de principios activos formadas por bromuro de glicopirronio junto con una o más sustancias activas escogidas del grupo constituido por uno o más ácidos acéticos sustituidos con radicales dialquilo. 2. Combinaciones de principios activos según la reivindicación 1, caracterizadas porque se establecen las siguientes relaciones ponderales: (A : B : C) se escogen como a : b : c, de manera que a, b y c sean, independientemente entre sí, números racionales positivos de 1 hasta 200, con preferencia de 1 hasta 50, A representa la concentración de bromuro de glicopirronio expresada en partes en peso (p.ej. en % en peso), B representa la concentración de la sustancia activa expresada en las mismas unidades de peso, C representa la concentración de una segunda sustancia activa expresada en las mismas unidades de peso, escogida del grupo formado por a.) polietilenglicol(2)esteariléter y polietilenglicol(21)esteariléter, b.) sustancias tensioactivas A escogidas del grupo de los derivados de glucosa caracterizados por la fórmula estructural donde R representa un radical alquilo ramificado o lineal de 1 hasta 24 átomos de carbono, R1 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo ramificado o lineal de 1 hasta 24 átomos de carbono y R2 un átomo de hidrógeno o un radical acilo ramificado o lineal de 1 hasta 24 átomos de carbono, y además puede haber un contenido de una o más sustancias tensioactivas B escogidas del grupo de sustancias que corresponden en general a la fórmula estructural donde R3, R4 y R5, independientemente entre sí, se escogen del grupo formado por: H, radicales de ácidos grasos saturados o insaturados, ramificados o lineales, de 8 hasta 24 átomos de carbono, en los cuales puede haber hasta tres átomos de hidrógeno alifáticos sustituidos por grupos hidroxilo, y n representa un número de 2 hasta 8, c.) uno o más ésteres parcialmente neutralizados de monoglicéridos y/o diglicéridos de ácidos grasos saturados con ácido cítrico, d.) uno o más polioles del grupo formado por etilenglicol, glicerina, octoxiglicerina (2-etilhexilglicerinéter) y alcandioles C4-C12, e.) uno o más hidrocoloides seleccionados del grupo formado por polímeros orgánicos naturales o modificados, por polímeros orgánicos totalmente sintéticos o por polímeros inorgánicos hidrosolubles, f.) uno o más mono-, oligo- y/o polisacáridos, g.) silicatos combinados con aceites, h.) aceites seleccionados del grupo formado por benzoatos de alquilo, esteroles, carbonatos y éteres de dialquilo, hidrocarburos alifáticos de cadena lineal y/o ramificada y/o ésteres de hidrocarburo de cadena corta, sobre todo ésteres de isopropilo, i.) sustancias perfumantes elegidas del grupo constituido por aldehídos, ésteres, iononas, metiliononas, 26 , ,   damasconas, salicilatos, acetales y/o maderas, j.) fenoxietanol y/o k.) vidrios de acción antimicrobiana que contienen plata. 3. Combinaciones de principios activos según la reivindicación 2, en las cuales el cociente (B + C) / A se elige en el intervalo entre 0,5 y 200, preferiblemente entre 1 y 50. 4. Combinaciones de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque se eligen ácidos acéticos sustituidos con dialquilo de la fórmula donde R1 representa un radical alquilo ramificado o lineal de 1 - 12 átomos de carbono y R2 un radical alquilo ramificado o lineal de 1 - 24 átomos de carbono. 5. Combinaciones de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque como ácidos acéticos sustituidos con dialquilo se escogen los ácidos 2-butiloctanoico, 2-butildecanoico, 2-hexiloctanoico y/o 2-hexildecanoico. 6. Preparados cosméticos que contienen combinaciones de principios activos según una de las reivindicaciones anteriores. 7. Preparado según la reivindicación 6 sin ningún otro agente antitranspirante. 8. Preparado según la reivindicación 6 que contiene 0% en peso de antitranspirantes de aluminio, en concreto de clorhidrato de aluminio. 9. Preparado según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque es transparente, especialmente un gel W/Si o O/W. 10. Uso de los preparados según las reivindicaciones 6 a 9 como preparado desodorante. 11. Uso de los preparados según la reivindicación 10 en forma de jabones líquidos o sólidos, aerosoles, barras desodorantes, cremas, lociones, tinturas desodorantes, productos de limpieza íntima desodorantes, champús desodorantes, preparados de ducha o baño desodorantes, polvos desodorantes o espráis de polvo desodorante. 12. Uso de los preparados según la reivindicación 11 combinados con botes de aerosoles, botellas exprimibles, dispositivos de bombeo o dispositivos de bola rodante. 13. Uso de la combinación de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 5 o de preparados según una de las reivindicaciones 6 a 9 para aumentar el efecto desodorante en comparación con los preparados que solo contienen uno de los componentes de la combinación. 14. Uso de la combinación de principios activos según una de las reivindicaciones 1 a 5 o de preparados según una de las reivindicaciones 6 a 9 como desodorante y/o antitranspirante, y al mismo tiempo con propiedades de protección cutánea. 27 , Figura 1 Tasa de adhesión relativa Figura 2 nº de células   Efecto sinérgico de glicopirrolato y quitosano en el ensayo de adhesión Control Tiempo 28 Quitosano Quitosano Quitosano Glicopirrolato Glicopirrolato Glicopirrolato Quitosano Quitosano Figura 3 nº de células   Glicopirrolato + compuestos de plata, a los 60 min. C. xerosis 29 Control Glicopirrolato Control Glicopirrolato A