Formulación farmacéutica soluble que comprende insulina detemir e insulina aspart donde el límite inferior de la proporción molar entre insulina detemir e insulina aspart es de 7:

93, preferiblemente 11:89, más preferiblemente 14:86, y el límite superior de la proporción molar entre insulina detemir e insulina aspart es de 57:43, preferiblemente 41:59, más preferiblemente 31:69, preferiblemente 24:76 e incluso más preferiblemente 20:80, donde el valor de pH está en el intervalo de 7 a 8, donde la concentración de la cantidad total de insulina está en el rango donde el límite inferior es 10 U/ml y el límite superior es 1500 U/ml, donde un conservante siendo fenol, m-cresol o una mezcla de fenol y m-cresol está presente, y donde los iones de zinc están a disposición de la insulina (es decir, Insulina detemir e insulina aspart) en proporciones en el intervalo de 2.3 a 4.5 Zn2+ por hexámero de insulina

Formulaciones solubles que comprenden insulina monomérica e insulina acilada.

Introducción

Esta invención se refiere a una fórmula farmacéutica con estabilidad física mejorada que es una mezcla de un análogo de insulina acilado soluble y una insulina monomérica o insulina humana, preferiblemente para ser utilizado en un sistema de infusión. Más específicamente la invención se refiere a una formulación farmacéutica soluble que comprende insulina detemir e insulina aspart.

El objetivo de esta invención es superar o mejorar al menos algunas de las desventajas de la técnica anterior. Por lo tanto, los objetos más específicos mencionados abajo se consiguen más o menos.

Antecedentes de esta invención

Diabetes es un término general para trastornos en el hombre que tiene demasiada excreción de orina como en diabetes mellitus y diabetes insípida. La diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el que la capacidad para utilizar glucosa se pierde parcial o completamente. Aproximadamente el 5% de las personas padece diabetes.

Desde la introducción de la insulina en los años 20, se han llevado a cabo continuos progresos para mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Para ayudar a evitar niveles de glicemia extremos, los pacientes diabéticos practican frecuentemente terapias de inyección múltiple diaria, con la cual se administra la insulina monomérica con cada comida y la insulina de acción intermedia o adiada se administra una o dos veces diarias para cubrir la necesidad basal.

En el tratamiento de la diabetes mellitus, muchas variedades de formulaciones de insulina han sido usadas y sugeridas, tales como la insulina regular, insulina isofánica (designada NPH), suspensiones de insulina zinc (tales como Semilente®, Lente®, y Ultralente®), y bifásica isofánica. Como los pacientes diabéticos se tratan con insulina durante muchas décadas, es más necesario crear unas formulaciones de insulina que mejoran una buena calidad de vida y seguridad. Algunas de las formulaciones de insulina comerciales disponibles se caracterizan por lograr un comienzo rápido y otras formulaciones tienen un comienzo relativamente lento pero muestran una acción más o menos prolongada. Las formulaciones de insulina de acción rápida son normalmente soluciones de insulina, mientras que la insulina de acción pueden ser suspensiones que contienen insulina en forma cristalina y/o amorfa precipitado por la adición de sales de zinc solas o por la adición de protamina o por la combinación de ambas. Además, algunos pacientes están utilizando formulaciones que tienen la acción de comienzo rápida y una acción más prolongada. Tal formulación puede ser una solución de insulina donde los cristales de insulina de protamina se suspenden. Algunos pacientes preparan ellos mismos su formulación final mezclando una solución de insulina con una formulación de suspensión de insulina en el radio deseado por el paciente en cuestión.

La insulina humana consiste en dos cadenas de polipéptido, llamadas cadenas A y B que contienen 21 y 30 residuos de aminoácidos, respectivamente. Las cadenas A y B se interconectan por dos puentes de disulfuro de cistina. La mayoría de las insulinas de otros tipos tienen una construcción similar, pero pueden no contener el mismo residuo de aminoácido en la misma posición.

El desarrollo del proceso conocido como ingeniería genética ha conseguido preparar una mayor variedad de compuestos de insulina análogos a la insulina humana. En estos análogos de insulina, uno o más de los aminoácidos han sido sustituidos con otros aminoácidos que pueden estar codificados por las secuencias de nucleótidos.

Normalmente, las formulaciones de insulina se administran por inyección subcutánea. Lo que es importante para el paciente, es el perfil de acción de la formulación de insulina que es la acción de insulina en el metabolismo de glucosa como función del tiempo de la inyección. En este perfil, entre otras cosas, el tiempo que tarda en comenzar, el valor máximo, y la duración total de acción son importantes. Los pacientes desean y solicitan una variedad de formulaciones de insulina con perfiles de acción diferentes. Un paciente puede, en el mismo día, utilizar formulaciones de insulina con perfiles de acción muy diferentes. El perfil de acción solicitado depende, por ejemplo, de la hora del día y la cantidad y composición de cualquier comida ingerida por el paciente.

Las formulaciones de insulina estables son particularmente requeridas para ser utilizadas en dispositivos de entrega que exponen a estos agentes a temperaturas elevadas y/o tensión mecánica. Por ejemplo, las formulaciones de insulina estables son requeridas para ser utilizadas en sistemas de infusión continuos y dispositivos de administración de tipo lapicero.

Hay una necesidad de encontrar nuevas maneras de estabilizar dado que el estabilizador, Genapol® (poloxamero 171), que durante un largo periodo de tiempo ha sido utilizado para estabilizar la insulina humana para bombas, puede tener algunos efectos indeseados (véase Diabetes Metab. 26 (2000), 304-306).

En sistemas de infusión continuos, un fluido que contiene una formulación de insulina se bombea de un depósito, normalmente a un depósito subcutáneo intravenoso o a un depósito intraperitoneal. El depósito, que debe ser intercambiado o rellenado periódicamente, se fija al cuerpo del paciente, o se implanta en el cuerpo del paciente. En cualquier caso, el calor del cuerpo del paciente y el movimiento del cuerpo, además de las turbulencias en la tubería y bomba imparten una cantidad relativamente alta de energía termomecánica a la formulación. En cuando a minimizar la frecuencia con la que el depósito se rellena, y minimizar el tamaño del depósito, las formulaciones que tienen una concentración relativamente alta de insulina son altamente ventajosas. Es deseable tener formulaciones de insulina que sean estables durante al menos un mes bajo condiciones estresantes en el uso.

Las formulaciones de insulina a utilizar en sistemas de infusión continuos deben permanecer solubles y sustancialmente libres de agregaciones, a pesar de que están sometido al calor del cuerpo del paciente y al movimiento durante períodos que varían entre unos días y unos meses. La inestabilidad se promueve por la tensión termomecánica a lo que formulaciones se exponen en sistemas de infusión continuos. Por lo tanto, las mejoras en la estabilidad física de las formulaciones de insulina concentradas es instantemente necesaria para permitir usarla con éxito en sistemas de infusión continuos.

Ya es algo habitual usar insulinas monoméricas en bombas. No obstante, comparado con la insulina humana, las insulinas monoméricas tienen una tendencia aumentada para formar fibrillas insolubles.

Entre otros, hay dos problemas mayores en relación al uso de formulaciones de insulina en un sistema de infusión continua:

1. Formulación farmacéutica soluble que comprende insulina detemir e insulina aspart donde el límite inferior de la proporción molar entre insulina detemir e insulina aspart es de 7:93, preferiblemente 11:89, más preferiblemente 14:86, y el límite superior de la proporción molar entre insulina detemir e insulina aspart es de 57:43, preferiblemente 41:59, más preferiblemente 31:69, preferiblemente 24:76 e incluso más preferiblemente 20:80, donde el valor de pH está en el intervalo de 7 a 8, donde la concentración de la cantidad total de insulina está en el rango donde el límite inferior es 10 U/ml y el límite superior es 1500 U/ml, donde un conservante siendo fenol, m-cresol o una mezcla de fenol y m-cresol está presente, y donde los iones de zinc están a disposición de la insulina (es decir, Insulina detemir e insulina aspart) en proporciones en el intervalo de 2.3 a 4.5 Zn²+ por hexámero de insulina.

2. Formulación, según cualquier de las reivindicaciones precedentes, que es adecuada para el uso en un sistema de infusión continua.

3. Formulación, según cualquier de las reivindicaciones precedentes, que contiene además un agente que representa la solución isotónica, un conservante antimicrobiano, un agente de tampón pH, y una sal de zinc adecuada.

4. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la concentración de insulina está en el intervalo siendo el límite inferior 40 U/ml, más preferiblemente 100 U/ml, e incluso más preferiblemente 150 U/ml, y el límite superior 1000 U/ml, más preferiblemente 500 U/ml.

5. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la concentración de fenol y/o m-cresol está en el intervalo de aproximadamente 20 mM hasta aproximadamente 50 mM, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 30 mM hasta aproximadamente 45 mM.

6. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la sal de zinc es zinc, cloruro óxido de zinc, o acetato de zinc.

7. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene iones de halogenuro, preferiblemente como cloruro sódico, en una cantidad correspondiente a aproximadamente de 1 hasta aproximadamente 100 mM, preferiblemente aproximadamente de 5 hasta aproximadamente 40 mM.

8. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene como glicerol de agente isotónico, manitol, sorbitol, o una mezcla en una concentración en el intervalo aproximadamente de 100 mM sobre 250 mM.

9. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tampón pH es fosfato sódico, TRIS (trometamol), n-glicilglicina, o L-arginina.

10. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tampón pH es un tampón fisiológicamente aceptable en una concentración en el intervalo aproximadamente de 3 mM hasta aproximadamente 20 mM, preferiblemente aproximadamente de 5 mM hasta aproximadamente 15 mM.

11. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una formulación acuosa soluble con una combinación de insulina aspart e insulina detemir en una concentración adecuada para sistemas de infusión continuos; y además que consiste esencialmente en un conservante fenólico, glicerol como agente de isotonicidad, fosfato sódico dibásico, iones de zinc correspondientes a aproximadamente de 2.5 hasta aproximadamente 3.5 Zn²+/insulina de hexámero o aproximadamente de 0.4 hasta aproximadamente 0.6 Zn²+/insulina de monómero.

12. Depósito en un sistema de infusión continua, con una formulación farmacéutica soluble según la reivindica- ción 1.