FORMULACIONES DE VACUNAS DE LA GRIPE PARA ADMINISTRACIÓN INTRADÉRMICA.

El uso de una preparación antigénica escindida trivalente de la gripe que se proporciona en un dispositivo de administración intradérmico de aguja corta adaptado para limitar la administración a una localización entre 1,

0 y 2,0 mm por debajo de la superficie de la piel, en la fabricación de una vacuna de la gripe de una dosis para administración intradérmica

La presente invención se refiere a formulaciones de vacuna de la gripe que se proporcionan en un dispositivo para liberación intradérmica, a procedimientos para prepararlas y su uso en profilaxis o terapia. Más particularmente, la invención se refiere al uso de vacunas de la gripe que pueden administrarse por vía intradérmica en una dosis única para conseguir una respuesta inmune suficiente para satisfacer los requisitos regulatorios.

El virus de la gripe es uno de los más virus más ubicuos presentes en el mundo, afectando tanto a seres humanos como al ganado. El impacto económico de la gripe es significativo.

El virus de la gripe es un virus de ARN con cubierta, con un tamaño de partículas de aproximadamente 125 nm de diámetro. Está constituido básicamente por una nucleocápisda interna o núcleo de ácido ribonucleico (ARN) asociado con nucleoproteína, rodeado por una cubierta viral con una estructura de bicapa lipídica y glucoproteínas externas. La capa interna de la cubierta viral está compuesta mayoritariamente por proteínas de matriz, y la capa externa mayoritariamente por material lípidico derivado del hospedador. Las glucoproteínas de superficie neuraminidasa (NA) y hemaglutinina (HA) aparecen como puntas de 10 a 12 mm de longitud en la superficie de las partículas. Son estas proteínas de superficie, particularmente la hemaglutinina, las que determinan la especificidad antigénica de los subtipos de gripe.

La epidemia típica de gripe causa aumentos en la incidencia de neumonía y enfermedad de las vías respiratorias inferiores, como se observa por las tasas aumentadas de hospitalización o mortalidad. Los ancianos o aquellos con enfermedades crónicas subyacentes es más probable que experimenten dichas complicaciones, pero los niños pequeños pueden sufrir también graves enfermedades. Por lo tanto, estos grupos necesitan estar particularmente protegidos.

Las vacunas de la gripe actualmente disponibles son vacunas inactivadas o vivas atenuadas de la gripe. Las vacunas inactivadas de la gripe comprenden uno de los tres tipos de preparación antigénica: el virus entero inactivado, subviriones en los que se desestabilizan partículas virales con detergentes u otros reactivos para solubilizar la cubierta lipídica (la denominada vacuna “escindida”) o HA y NA purificadas (vacuna de subunidades). Estas vacunas inactivadas se administran generalmente por vía intramuscular (i.m.)

Las vacunas de la gripe, de todos los tipos, son habitualmente vacunas trivalentes. Contienen generalmente antígenos derivados de dos cepas A del virus de la gripe y de una cepa B de la gripe. En la mayoría de los casos, una dosis inyectable estándar de 0,5 ml contiene 15 μg de componente antigénico de hemaglutinina de cada cepa, según se mide por inmunodifusión radial simple (IRS) (J.M. Wood et al., “An improved single radial immunodiffusion technique for the assay of influenza haemagglutinin antigen: adaptation for potency determination of inactivated whole virus and subunit vaccines”, J. Biol. Stand. 5 (1997), 237-247; J. M. Wood et al., “International collaborative study of single radial diffusion and immunoelectrophoresis techniques for the assay of haemagglutinin antigen of influenza virus”, J. Biol Stand. 9 (1981), 317-330).

En ciertas circunstancias, tales como la aparición de una cepa epidémica de la gripe, puede ser deseable tener una vacuna que contenga sólo la cepa individual. Esto ayudaría a la velocidad de respuesta ante una situación pandémica.

Las cepas del virus de la gripe a incorporar a la vacuna de la gripe de cada estación están determinadas por la Organización Mundial de la Salud, en colaboración con las autoridades sanitarias nacionales y los fabricantes de vacunas.

Los esfuerzos actuales para controlar la morbilidad y mortalidad asociadas con las epidemias anuales de gripe están basados en el uso de vacunas de la gripe inactivadas administradas por vía intramuscular. La eficacia de dichas vacunas en la prevención de enfermedades respiratorias y complicaciones de la gripe se encuentra en el intervalo del 75% en adultos sanos a menos del 50% en ancianos.

Sería deseable proporcionar una forma alternativa de administrar vacunas de la gripe, en particular, una forma que esté libre de dolor o que sea menos dolorosa que la inyección i.m., y que no implique el efecto negativo asociado sobre el cumplimiento del paciente debido al “miedo a la aguja”. Sería deseable también dirigirse al sistema inmune mediado por células, por ejemplo dirigiendo el antígeno a las células dendríticas y las células de Langerhans que residen en la piel, particularmente en la dermis. La inmunidad mediada por células parece que ayuda a la eliminación viral y a la recuperación de la enfermedad, y puede proporcionar una mejor protección cruzada entre las cepas de gripe que los anticuerpos. Se ha descrito también en la bibliografía que la administración intradérmica permite la inducción de una inmunidad mucosa al nivel de las superficies mucosas. Esto ofrece un beneficio en comparación con la vía parenteral para una vacuna frente a un patógeno tal como el de la gripe, en el que la puerta de entrada del virus es mediante la vía nasal. Así, las superficies mucosas, inicialmente en el tracto respiratorio superior, ofrecen la primera línea de defensa.

Además, sería deseable reducir la cantidad de antígeno necesaria para una dosis de vacuna de la gripe. A menudo el suministro de vacunas de la gripe es escaso.

La exposición intradérmica experimental de humanos a vacunas inactivadas de la gripe se remonta a los años 40. Aunque los beneficios de la vacunación intradérmica se han reconocido durante mucho tiempo, hasta la fecha no ha habido una opinión de consenso de que la vacunación regular para la gripe sea eficaz y práctica por vía intradérmica.

Crowe (1965) Am. J. Medical Technology 31, 387-396 describe un estudio que compara la vacunación intradérmica y subcutánea con una vacuna escindida de la gripe. Se administraron dos dosis de 0,1 ml de vacuna por vía intradérmica separadas por 14 días. Los resultados obtenidos para la liberación intradérmica no satisficieron los estándares fijados para dos de las tres cepas ensayadas, ni después de una ni de dos dosis.

McElroy (1969) en New Eng. J. of Medicine, 6 de noviembre, pág. 1076, describe la administración de una vacuna de la cepa A monovalente por vía intradérmica en dos dosis, y sugiere que la vía intradérmica podría considerarse cuando la vacuna sea escasa, por ejemplo, cuando surge una nueva cepa inesperada.

Tauraso et al. (1969) Bol. Org. Mund. Sal 41, 507-516 describe un estudio que utiliza una vacuna inactivada entera monovalente de la gripe administrada por vía subcutánea (0,25 ml o 0,5 ml) o por vía intradérmica (0,1 ml). Se administra una inoculación de recuerdo. Los resultados sugieren que la liberación intradérmica es una alternativa razonable a la liberación subcutánea, pero los autores sugieren que son necesarias dos dosis.

Foy (1970) en una carta a JAMA, 6/7/70, vol. 213, pág. 130, discute un experimento para ensayar una vacuna de la gripe administrada por vía intradérmica con aplicación de la infección natural. Se administraron dos dosis de la vacuna separadas por tres a cuatro semanas. Los datos sugerían aparentemente que la vacunación intradérmica prevenía la enfermedad, pero no eran concluyentes.

En una carta al British Medical Journal, 29/10/77, pág. 1152, se describía un experimento que utilizaba una pistola a chorro para liberar 0,15 ml de vacuna monovalente de la gripe con resultados desfavorables. Se describía que la administración intradérmica requería trabajos adicionales.

Otros autores han señalado que la inyección intradérmica conlleva el riesgo de pérdidas, así como la inyección subcutánea. Sin embargo, debido al pequeño volumen de vacuna utilizado en administración intradérmica, las pérdidas podrían dar como resultado que se confiriera menos o ninguna protección.

Brooks et al. (1977) Annals of Allergy 39, 110-112 describe un estudio en el que se administraba por vía intradérmica una vacuna de la gripe muerta que contenía dos cepas A (40 unidades CCA de cada una) y separadamente una cepa B (100 unidades CCA) en un volumen de 0,1 ml. Los autores concluían que la vía intradérmica era factible y eficaz para inmunización, pero que podrían ser necesarias para ciertas cepas dosis mayores que las que pueden administrarse por vía intradérmica.... [Seguir leyendo]

1. El uso de una preparación antigénica escindida trivalente de la gripe que se proporciona en un dispositivo de administración intradérmico de aguja corta adaptado para limitar la administración a una localización entre 1,0 y 2,0 mm por debajo de la superficie de la piel, en la fabricación de una vacuna de la gripe de una dosis para administración intradérmica.

2. El uso según la reivindicación 1 , en el que el antígeno de la gripe es derivado de huevo.

3. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que la vacuna es capaz de inducir una respuesta inmune protectora para las tres cepas de gripe en un población humana adulta (18-60 años) o anciana (más de 60 años de edad).

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la vacuna comprende al menos un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en octil- o nonilfenoxipolioxietanoles (por ejemplo la serie comercialmente disponible TritonTM), ésteres de polioxietilensorbitán (serie TweenTM) y éteres o ésteres de polioxietileno de fórmula general (I):

(I) HO(CH2CH2O)n-A-R

en la que n es 1–50, A es un enlace o –C(O)-, R es alquilo C1-50; y combinaciones de dos o más de los mismos.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que la vacuna comprende una combinación de monooleato de polioxietilensorbitán (TweenTM 80) y t-octilfenoxipoli-etoxietanol (TritonTM X-100).

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la vacuna comprende además un ácido biliar o ácido cólico, o un derivado de los mismos tales como desoxicolato de sodio.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la vacuna se proporciona en un volumen de dosis entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,2 ml.

8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la vacuna se proporciona con una dosis de antígeno de 1-7,5 ug de hemaglutinina por cepa de gripe presente.

9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la vacuna comprende además un adyuvante, tal como un adyuvante que comprende una combinación de colesterol, una saponina y un derivado de LPS.

10. Un estuche farmacéutico que comprende:

(i) un dispositivo de administración intradérmica de aguja corta adaptado para limitar la administración a una localización entre 1,0 y 2,0 mm por debajo de la superficie de la piel; y

(ii) una vacuna de la gripe trivalente escindida.

11. El estuche farmacéutico según la reivindicación 10, en el que el volumen de la vacuna es de entre aproximadamente 0,05 y 0,2 ml.

12. El estuche farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en el que el dispositivo de administración intradérmica se suministra prellenado con la vacuna.

13. Una preparación antigénica trivalente escindida de gripe que se proporciona en un dispositivo de administración intradérmica de aguja corta adaptado para limitar la administración a una localización entre 0,1 y 2,0 mm por debajo de la superficie de la piel para su uso como vacuna de gripe intradémica de una dosis.