FORMULACIÓN PARA MEDICAMENTOS PROTEICOS SIN ADICIÓN DE SEROALBUMINA HUMANA (HSA).

Composición para la estabilización de principios activos proteicos en medicamentos que está exenta de seroalbúmina humana,

que comprende los dos componentes siguientes:a) una substancia tensioactiva, preferiblemente un detergente (tensioactivo) no iónico, yb) una mezcla de al menos dos aminoácidos, en la que los al menos dos aminoácidos son Glu y Gln o Asp y Asn

La presente invención se refiere a una composición de substancias no peptídicas de bajo peso molecular, los principios activos proteicos, formulada como medicamento, estabilizada y en la que en ella se renuncia al uso de HSA. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que además de este principio activo proteico contiene también substancias no peptídicas de bajo peso molecular.

El desarrollo de la ingeniería genética proporciona una multiplicidad de medicamentos novedosos cuyos principios activos lo representan proteínas. En comparación con medicamentos convencionales cuyos principios activos están constituidos por substancias de bajo peso molecular, las proteínas de alto peso molecular se caracterizan por una alta eficacia a menor cantidad de substancia y por consiguiente se utilizan en concentraciones o dosis muy pequeñas.

A tales pequeñas concentraciones o dosis los fabricantes de medicamentos se enfrentan a un problema. Las proteínas tienen concretamente la propiedad de adherirse a superficies sólidas. Debido a esta adsorción una gran parte de la cantidad de principio activo proteico utilizada puede perderse. A este respecto este efecto es naturalmente tanto mayor cuanto menor sea la concentración del principio activo proteico a administrar. Sin una formulación adecuada el principio activo proteico puede incluso perderse totalmente.

Otro problema de estos medicamentos o de los principios activos proteicos radica en la alta inestabilidad de las proteínas. Estas pueden p.ej. oxidarse fácilmente (restos de cisteína, metionina) o desaminarse (asparragina), o se escinden en fragmentos o se agregan formando complejos mayores. Una formulación eficiente debería evitar tales pérdidas de principio activo proteico y garantizar un producto estable.

Como la unión de proteínas a superficies es inespecífica, puede impedirse la pérdida de principio activo por adición de otra proteína (inespecífica) en gran exceso. Como la proteína adicional no debería tener a ser posible ningún efecto farmacológico y tampoco estimular la producción de anticuerpos, para este fin se utiliza actualmente seroalbúmina humana (HSA), que además puede adquirirse a buen precio, pues se utiliza en grandes cantidades como substitutivo del plasma. Así, actualmente una serie de medicamentos (distintos interferones, factores de crecimiento, toxinas botulínicas y vacunas) en el mercado contienen como estabilizador HSA.

En el caso de la HSA se trata de un producto obtenido de sangre humana que por consiguiente a pesar de comprobación prescrita puede estar contaminado (p.ej. por virus) y proporcionar una transmisión de una enfermedad al receptor del medicamento que contiene HSA (especialmente porque algunas veces aparecen (pueden) nuevos patógenos que no pueden detectarse a su debido tiempo mediante ensayos). Las autoridades componentes instan por consiguiente a substituir la HSA en nuevas autorizaciones de medicamentos. Por este motivo no debería utilizarse HSA en formulaciones de medicamentos -en tanto pueda substituirse por otras substancias.

La seroalbúmina humana (HSA) es especialmente adecuada por distintos motivos para la formulación de un principio activo proteico. Es una proteína y por consiguiente puede inhibir o neutralizar todas las reacciones inespecíficas al principio activo proteico. Esto es válido en especial para reacciones en superficies límite (líquido-sólido, líquido-gas) que pueden conducir a una desnaturalización del principio activo (Henson y col. (1970), Colloid Interface Sci 32, 162165). La presencia de HAS protege por consiguiente de la desnaturalización. Las proteínas tienen además una afinidad por las superficies a las que se unen inespecíficamente mediante interacciones hidrófobas (Norde W. (1995) Cells Mater 5, 97-112). Con un exceso de HSA estos sitios de unión en las superficies pueden saturarse, de modo que el principio activo proteico permanece en solución, lo que es especialmente forzosamente preciso si la dosis del principio activo proteico es pequeña.

Además, la presencia de HSA protege de la desnaturalización durante el envasado y dado el caso la liofilización así como en el almacenamiento del medicamento (p.ej. de procesos de degradación oxidativa o de una desaminación de la asparragina).

Una proteína que proteja así el principio activo debería naturalmente no presentar ella misma ningún efecto farmacológico, una condición que cumple la HSA. Como es una proteína humana, la HSA tampoco debería actuar como antígeno, es decir, no debería estimular la producción de anticuerpos. Pero como la HSA se aísla de la sangre y se purifica mediante procedimientos físico-químicos, no se puede excluir básicamente que mediante el proceso de purificación se formen neoepítopos, es decir nuevas estructuras de antígenos, contra los que el receptor de la mezcla de HSA y principio activo proteico forma anticuerpos. En este caso podría llegarse a reacciones secundarias no deseadas. Debido a posibles reacciones secundarias no es deseable el uso de otra proteína o de una mezcla de oligopéptidos.

Fundamentalmente se considera también gelatina como estabilizador. En este caso se trata sin embargo de una proteína animal que causa reacciones inmunológicas y que también podría ser portador de agentes patógenos.

El uso de HSA o de otro estabilizador adecuado para el principio activo proteico es también especialmente importante en medicamentos cuyos principios activos proteicos están contenidos o se administran en dosis extraordinariamente bajas. Puesto que las proteínas son sobre todo a bajas concentraciones extremadamente lábiles y se unen además inmediatamente a sitios de unión inespecíficos disponibles. Como consecuencia de esto se han perdido para el uso terapéutico. Como ejemplos de un principio activo proteico que se utiliza a dosis extraordinariamente bajas son de mencionar las neurotoxinas de Clostridium botulinum. Estas proteínas de alta actividad actúan en cantidades mínimas (estas son o la neurotoxina de Clostridium botulinum de tipo A es de todos aquellos medicamentos desarrollados hasta ahora aquel que se administra con la dosis mínima (500 pg/frasco de vidrio).

Por la descripción del estado de la técnica, que describe esencialmente como un agente protector semejante solo la HSA, se desprende que existe una necesidad de proporcionar alternativas a la HSA como estabilizador para principios activos proteicos en medicamentos. Correspondientemente, los inventores se han planteado el cometido de desarrollar una composición que proteja/estabilice los principios activos proteicos en medicamentos al menos tan bien como la HSA.

El cometido planteado lo ha resuelto el inventor porque ha desarrollado una composición de substancias no peptídicas de bajo peso molecular formulada en medicamentos, estabilizada y en la que en ella se renuncia al uso de HSA. Esta composición se designa en lo que sigue también como “composición para la estabilización”.

La presente invención se refiere conforme a un primer aspecto a una composición libre de proteínas extrañas que se puede formular con principios activos proteicos para dar medicamentos. Esta composición para la estabilización se basa preferiblemente en substancias de bajo peso molecular que se preparan conforme a la farmacopea europea (Ph. Eur.) y están admitidas como coadyuvantes farmacéuticos. Esto permite en especial renunciar a la HSA y garantizar no solamente un almacenamiento estable de los principios activos proteicos o del medicamento sin pérdida de los principios activos, sino que se elimina también el riesgo de que el medicamento correspondientemente administrado esté contaminado con agentes infecciosos. Es sorprendente que tales substancias de bajo peso molecular y “sencillas” como las que se utilizan conforme a la invención para la composición para la estabilización presentan la capacidad de prestación deseada y pueden substituir a la HSA.

La composición conforme a la invención para la estabilización substituye a la HSA por una combinación de distintas substancias de bajo peso molecular exentas de efectos secundarios que protegen de la pérdida de principios activos por adsorción a superficies así como por desnaturalización y procesos de descomposición química de los principios activos proteicos disueltos o liofilizados. Además de esto la composición para la estabilización impide la descomposición química de los principios activos en el almacenamiento durante un tiempo > 6 meses también a temperatura elevada.

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1. Composición para la estabilización de principios activos proteicos en medicamentos que está exenta de seroalbúmina humana, que comprende los dos componentes siguientes: a) una substancia tensioactiva, preferiblemente un detergente (tensioactivo) no iónico,

y b) una mezcla de al menos dos aminoácidos, en la que los al menos dos aminoácidos son Glu y Gln o Asp y Asn.

2. La composición conforme a la reivindicación 1, que además comprende al menos uno de los siguientes componentes:

c) un disacárido, preferiblemente sucrosa (sacarosa, azúcar de caña), trehalosa o lactosa, d) ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), preferiblemente en forma de una de sus sales, como del EDTA-Na4.

3. La composición conforme a la reivindicación 1 ó 2, que comprende los componentes a), b) y c), los componentes a), b) y d) o los componentes a), b), c) y d).

4. La composición conforme a una de las reivindicaciones precedentes, composición que es soluble en medios acuosos o está presente como solución acuosa.

5. Composición farmacéutica que comprende un principio activo proteico y la composición para la estabilización conforme a una de las reivindicaciones precedentes.

6. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 5, composición farmacéutica que está presente como polvo liofilizado o secado al vacío que es soluble en medios acuosos.

7. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 5 ó 6, en la que el principio activo proteico es un factor de coagulación como el factor VIII (la globulina antihemofílica), una citocina como un interferón, en especial como interferón alfa, beta o gamma, una enzima como una urocinasa o estreptocinasa, un activador del plasminógeno o una neurotoxina de alta pureza o un complejo de neurotoxina de Clostridium botulinum de los tipos A o B.

8. La composición para la estabilización conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 5 a 7, en la que los al menos dos aminoácidos son (i) ácido aspártico, asparragina, ácido glutámico; ácido aspártico, asparragina, glutamina; ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina; asparragina, ácido glutámico, glutamina; o ácido aspártico, asparragina, ácido glutámico y glutamina.

9. La composición conforme a la reivindicación 8, en la que las concentraciones de los distintos aminoácidos son respectivamente de 20 a 200 mM, mejor de 20 a 100 mM, en especial de 50 mM.

10. La composición conforme a la reivindicación 8 ó 9, en la que la substancia tensioactiva es un detergente no iónico.

11. La composición conforme a una de las reivindicaciones 8 a 10, en la que el detergente no iónico es un polisorbato como polisorbato 20 o polisorbato 80 o un poloxámero como poloxámero 184 o 188.

12. La composición conforme a una de las reivindicaciones 8 a 11, en la que el disacárido es sacarosa, trehalosa o lactosa.

13. La composición conforme a una de las reivindicaciones 8 a 12, en la que el valor del pH de la composición en disolución se encuentra en 5,0 a 8,5, en especial en 6,0 a 8,0, en especial en 6,0 a 7,0 ó 6,5.