Una formulación farmacéutica de agente LTB4 estabilizado, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente LTB4,

una sal del mismo, un éster del mismo o un éter del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable en un pH alcalino entre 8.2 y 14 que es efectivo para estabilizar el agente LTB4, incrementando así la vida útil de la formulación o un vehículo reactivo alcalino, farmacéuticamente aceptable; en donde el agente LTB4 es uno o más de los ácidos grasos poliinsaturados seleccionados del grupo que consiste en LTB4, 14,15-dihidro-LTB4, 17,18-deshidro-LTB4, 19-hidroxi-LTB4, 20-hidroxi-LTB4, ácido 5(S)-hidroxi-6,8,11,14(E,Z,Z,Z)-eicosatetraenoico ("5-HETE"), 14,15-dihidro-5- HETE, 17,18-deshidro-5-HETE y en donde un vehículo reactivo alcalino es una sustancia (o sustancias) inerte farmacéuticamente aceptable , la cual crea un micro-pH alcalino entre 8.2 y 14 alrededor de cada partícula de LTB4, en el caso de la formulación de LTB4 estabilizado que está en forma ultracongelada, cristalina o amorfa sólida, cuando el agua es absorbida en las partículas de la mezcla o cuando el agua se agrega en pequeñas cantidades a la mezcla

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

(a) Campo de la Invención

La invención se refiere a una formulación farmacéutica novedosa de un agente LTB4 con un pH alcalino que es efectivo para estabilizar el agente LTB4 y para proporcionar una formulación con una vida útil incrementada. De esta manera, la invención se refiere a una composición que comprende un agente LTB4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un pH alcalino.

(b) Descripción de la Técnica Anterior

El leucotrieno B4, por sí mismo, es un ácido graso tetrainsaturado de veinte átomos de carbono y es una molécula relativamente inestable. Las soluciones acuosas isotónicas de LTB4 a pH 7.0-7.6, las cuales son adecuadas para la administración a humanos y animales son estables solo durante períodos de tiempo cortos (semanas a meses) cuando se almacenan a temperaturas que varían de 2ºC a 25ºC (y superiores a 25ºC). En realidad, los agentes de LTB4 están sometidos a oxidación, isomerización de enlaces dobles (el LTB4 contiene dos enlaces dobles cis y dos enlaces dobles trans), racemización (el LTB4 contiene dos centros quirales), esterificación (el LTB4 contiene un grupo carboxílico), lactonización, entre otras alteraciones estructurales posibles.

Aunque los agentes de LTB4 tienen una gran utilidad farmacéutica, su uso como agentes terapéuticos en animales o humanos es problemático, debido a su insuficiente estabilidad y vida útil en solución a temperaturas entre 2ºC y 25ºC.

La bibliografía científica indica que hasta la fecha, las formulaciones de LTB4 para la administración a humanos y animales son soluciones acuosas a pH 7.0-7.5 las cuales se almacenan a temperaturas muy bajas (-20ºC o inferiores) para evitar la degradación. Alternativamente, el LTB4 se utiliza como soluciones etanólicas, también almacenadas a una baja temperatura para evitar la degradación, las cuales se diluyen con una solución tampón (pH 7.0-7.5) o se evaporan a sequedad y se redisuelven nuevamente en una solución tampón (pH 7.0-7.5) inmediatamente antes del uso. Estas formulaciones son inadecuadas para el uso del LTB4 como un agente terapéutico en humanos y animales (vida útil poco práctica y corta).

WO03/105823 divulga soluciones que comprenden derivados HETE, agua y edetato disódico a unos valores de pH entre 6.5 y 8 para el tratamiento de la sequedad de la boca.

Dado el potencial de los agentes de LTB4 como agentes terapéuticos para la profilaxis y el tratamiento de infecciones y cáncer en humanos y animales, sería sumamente deseable proporcionar una formulación farmacéutica novedosa del agente de LTB4.agente LTB4 agente LTB4

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Una finalidad de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica novedosa de un agente LTB4 a un pH alcalino que sea efectivo para estabilizar el agente LTB4 y para proporcionar una formulación con una vida útil incrementada, según la reivindicación 1.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica de agente de LTB4, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente LTB4, una sal del mismo, un éster del mismo o un éter del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable a un pH alcalino entre 8.2 y 14 que es efectivo para estabilizar el agente de LTB4, incrementando con lo cual la vida útil de la formulación. De esta manera, la invención se refiere a una composición que comprende un agente de LTB4, una sal del mismo, un éster del mismo o un éter del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable en un pH alcalino.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el pH alcalino preferido varía entre 8.2 y 14, especialmente entre 8.5 y 12.5 , preferiblemente, entre 8.5 y 11.5, más preferiblemente entre 9.5 y 11.5, tal como aproximadamente 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3,

11.4 u 11.5. En otro aspecto preferido, el pH alcalino preferido varía entre 8.5 y 9.5, entre 9.0 y 10.0, entre 9.5 y 10.5 o entre 10.0 y 11.5.

La formulación farmacéutica de un agente LTB4 comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente LTB4 en asociación con un vehículo reactivo, alcalino, farmacéuticamente aceptable. Además, la presente solicitud describe otro aspecto con relación a un vehículo farmacéuticamente aceptable a un pH alcalino que es efectivo para estabilizar la formulación farmacéutica en cuestión, esta realización también incluye un vehículo reactivo, alcalino, farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el vehículo es un vehículo acuoso. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el vehículo es un sólido particulado revestido con una matriz alcalina o constituido de una matriz alcalina y el

vehículo puede seleccionarse del grupo que consiste en solventes orgánicos o una mezcla de los mismos y agua.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la formulación estabilizada comprende agua y al menos 50% (vol/vol), preferiblemente al menos 60% (vol/vol), más preferiblemente al menos 70% (vol/vol), tal como aproximadamente 75% (vol/vol), especialmente al menos 80% (vol/vol) de un co-solvente. La matriz alcalina y el vehículo pueden seleccionarse del grupo que consiste en solventes orgánicos o una mezcla de los mismos y agua.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, , la formulación estabilizada comprende agua y al menos 50% (vol/vol), preferiblemente al menos 60% (vol/vol), más preferiblemente al menos 70% (vol/vol), tal como aproximadamente 75% (vol/vol), especialmente al menos 80% (vol/vol) de un co-solvente. En una realización preferida de la invención, la formulación estabilizada comprende agua y de 1 a 49% de un co-solvente o agua y de 50 a 99% de un co-solvente. El co-solvente puede seleccionarse del grupo que consiste de etanol, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol bencílico, propanodiol, glicerol, glicofurol, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida y mezclas de los mismos. En una realización preferida de la invención, la formulación estabilizada comprende al menos 90% (vol/vol) del cosolvente.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la formulación está en una forma líquida o ultracongelada o en una forma cristalina o en una forma amorfa sólida, preferiblemente en una forma líquida o en una forma ultracongelada.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el vehículo acuoso se selecciona del grupo que consiste en agua, soluciones de hidróxido de metales alcalinos, tal como solución de hidróxido de sodio, soluciones salinas tampón , tal como Solución Salina Amortiguada con Fosfato (PBS, por sus siglas en ingles), solución acuosa que contiene co-solvente, tal como solución acuosa que contiene alcohol, soluciones de azúcar o una mezcla de las mismas. La solución acuosa que contiene co-solvente contiene típicamente de aproximadamente 1% a aproximadamente 49% (vol/vol) de co-solvente.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el co-solvente presente en la solución acuosa que contiene co-solvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol bencílico, propanodiol, glicerol, glicofurol, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida y mezclas de los mismos.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la formulación se estabiliza a una temperatura que varía de -25°C a 45°C, preferiblemente de 0°C a 40°C, tal como de 2°C a 35°C, especialmente de 5°C a 25°C, cuando el vehículo es un vehículo acuoso y la formulación está en una forma líquida y una temperatura que varía de -25°C a 45°C, preferiblemente de -20°C a 40°C, más preferiblemente de 10°C a 30°C, especialmente de 0°C a 20°C, más preferiblemente de 0°C a 10°C, cuando el vehículo es un vehículo orgánico, tal como un vehículo que contiene alcohol

o la formulación está en una forma ultracongelada. Otros intervalos de temperatura más preferidos, cuando el vehículo es un vehículo orgánico, tal como un vehículo que contiene alcohol o la formulación está en una forma ultracongelada

 ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA), ácido dietilenotriaminopenta-acético

(DTPA), ácido nitrilotri-acético (NTA), ácido glutámico y ácido aspártico,  EGTA, and  DTPA

De acuerdo...

1. Una formulación farmacéutica de agente LTB4 estabilizado, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente LTB4, una sal del mismo, un éster del mismo o un éter del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable en un pH alcalino entre 8.2 y 14 que es efectivo para estabilizar el agente LTB4, incrementando así la vida útil de la formulación o un vehículo reactivo alcalino, farmacéuticamente aceptable; en donde el agente LTB4 es uno o más de los ácidos grasos poliinsaturados seleccionados del grupo que consiste en LTB4, 14,15-dihidro-LTB4, 17,18-deshidro-LTB4, 19-hidroxi-LTB4, 20-hidroxi-LTB4, ácido 5(S)-hidroxi-6,8,11,14(E,Z,Z,Z)-eicosatetraenoico (“5-HETE”), 14,15-dihidro-5HETE, 17,18-deshidro-5-HETE y en donde un vehículo reactivo alcalino es una sustancia (o sustancias) inerte farmacéuticamente aceptable , la cual crea un micro-pH alcalino entre 8.2 y 14 alrededor de cada partícula de LTB4, en el caso de la formulación de LTB4 estabilizado que está en forma ultracongelada, cristalina o amorfa sólida, cuando el agua es absorbida en las partículas de la mezcla o cuando el agua se agrega en pequeñas cantidades a la mezcla.

2. Una composición que comprende un agente LTB4 según la reivindicación 1 una sal del mismo, un éster del mismo o un éter del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable a un pH alcalino entre 8.2 y 14 o un vehículo reactivo alcalino, farmacéuticamente aceptable; en donde el agente LTB4 es uno o más de los ácidos grasos poliinsaturados de LTB4 seleccionados del grupo que consiste en 14,15-dihidro-LTB4, 17,18-deshidro-LTB4, 19-hidroxi-LTB4, 20hidroxi-LTB4, ácido 5(S)-hidroxi-6,8,11,14(E,Z,Z,Z)-eicosatetraenoico (“5-HETE”), 14,15dihidro-5-HETE, 17,18-deshidro-5-HETE y en donde un vehículo reactivo alcalino es una sustancia (o sustancias) inerte farmacéuticamente aceptable, la cual crea un micro-pH alcalino entre 8.2 y 14 alrededor de cada partícula de LTB4, en el caso de la formulación de LTB4 estabilizado que está en forma ultracongelada, cristalina o amorfa sólida, cuando el agua es absorbida en las partículas de la mezcla o cuando el agua se agrega en pequeñas cantidades a la mezcla.

3. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la composición o formulación estabilizada comprende únicamente sustancias no tóxicas.

4. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el pH alcalino varía entre 8.5 y 11.5.

5. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el pH alcalino varía entre 9.5 y 11.5.

6. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la formulación está en una forma líquida o en una forma ultracongelada o en una forma cristalina o en una forma amorfa sólida.

7. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el vehículo es un vehículo acuoso.

8. La composición o formulación estabilizada s egún la reivindicación 7, caracterizada porque el vehículo acuoso se selecciona del grupo que consiste en agua, soluciones de hidróxido de metal alcalino, tal como solución de hidróxido de sodio, soluciones salinas amortiguadas, tales como Solución Salina Tampón con Fosfato (PBS), solución acuosa que contiene alcohol, soluciones de azúcar o una mezcla de las mismas.

9. La composición o formulación estabilizada según la reivindicación 8, caracterizada porque el alcohol de la solución acuosa que contiene alcohol se selecciona del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, alcohol bencílico, propanodiol, glicerol y manitol.

10. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el vehículo es un vehículo seleccionado del grupo que consiste en solventes orgánicos y una mezcla de los mismos y agua.

11. La composición o formulación estabilizada según la reivindicación 10, caracterizada porque la mezcla comprende agua y al menos 50% (vol/vol), preferiblemente al menos 60% de alcohol (vol/vol).

12. La composición o formulación estabilizada según la reivindicación 11, caracterizada porque el alcohol se selecciona del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, alcohol bencílico, propanodiol, glicerol y manitol.

13. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el vehículo es un sólido particulado revestido con una matriz alcalina o constituido de una matriz alcalina.

14. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el agente LTB4 es leucotrieno B4 [ácido

5S,12R-dihidroxi-6,8,10,14(Z,E,E,Z)-eicosatetraenoico] (“LTB4”).

15. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el agente LTB4 se selecciona del grupo que consiste en : LTB4, 14,15-dihidro-LTB4 (“LTB3”), 17,18-deshidro-LTB4 (“LTB5”), 19

5 hidroxi-LTB4, 20-hidroxi-LTB4;éster metílico de LTB4 y éster etílico de LTB4; ácido 5(S)hidroxi-6,8,11,14(E,Z,Z,Z)-eicosatetraenoico (“5-HETE”), 14,15-dihidro-5-HETE y 17,18-deshidro-5-HETE.

16. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el agente LTB4 está presente en la 10 formulación en cantidades de aproximadamente 0.1 g/ml a 25 mg/ml.

17. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el agente LTB4 está presente en la formulación en cantidades de aproximadamente 1 g/ml a 1 mg/ml.

18. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque comprende menos de 25% de acetonitrilo (vol/vol).

19. La composición o formulación estabilizada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque además comprende un revestimiento entérico como una capa exterior.

20 20. La composición o formulación estabilizada según la reivindicación 19, caracterizada porque además comprende una capa de separación entre un núcleo que contiene un agente LTB4 y un vehículo reactivo alcalino y la capa exterior.