FORMULACIÓN DE ARGATROBAN QUE INCLUYE UN ÁCIDO COMO SOLUBILIZANTE.

Formulación de argatroban que incluye un ácido como solubilizante ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica de hidrato de ácido 1-[5- [(aminoiminometil)amino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil]-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil]-4-metil-2piperidincarboxílico, comúnmente conocido por el nombre genérico de argatroban. El argatroban es un inhibidor directo de la trombina sintético derivado de L-arginina y es un útil agente anticoagulante. El argatroban se considera poco o muy poco soluble en agua de acuerdo con la clasificación de solutos USP, con una solubilidad del orden de 0,8 a 0,9 mg/ml. Además es sensible tanto a la luz como al calor y tiende a degradarse a no ser que se estabilice. El argatroban está comercialmente disponible en una forma concentrada en un vial cargado asépticamente que contiene, por ml, 100 mg de argatroban, 750 mg de D-sorbitol y 1.000 mg de alcohol deshidratado. Cuando se va a administrar a un paciente, esta formulación se diluye a una concentración de 1,0 mg/ml en una mezcla de solución diluyente que contiene un agente osmótico, tal como cloruro de sodio o dextrosa (véase la Patente US nº 5.214.052). En las Patentes US nº 5.679.690 y 6.087.375, las Solicitudes de Patente Europea 0565897 A1 y 0621036 A1 y en el documento WO 2005/009361 A2 se describen otras formulaciones de argatroban. El documento EP-A-0608831 describe una composición antitrombina en forma de emulsión que incluye un disolvente, un diluyente, un emulsionante y una N 2 -arilsulfonil-L-argininamida tal como argatroban. El documento EP-A-0669131 describe una solución acuosa concentrada que contiene argatroban, un agente formador de micelas y una sustancia lipoide. El documento EP-A-0608828 describe una composición antitrombina en forma de emulsión lipídica que incluye un ácido graso insaturado, un emulsionante y una N 2 -arilsulfonil-L-argininamida tal como argatroban. El documento US-5.506.241 describe un método para prevenir la formación de fibrina en la cámara anterior, que comprende la administración de un preparado que incluye argatroban en dicha cámara. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica acuosa estable y estéril de un inhibidor de trombina adecuada para la administración vía parenteral que está esencialmente libre de alcohol deshidratado y presenta un pH entre 4,5 y 5,5, comprendiendo, en solución, de 0,1 a 10 mg/ml de hidrato de ácido 1-[5- [(aminoiminometil)amino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil]-8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil]-4-metil-2- piperidincarboxílico (argatroban) y un ácido para solubilizar el argatroban. Opcionalmente, esta composición puede contener además un agente tampón para ayudar a mantener el pH y un agente de ajuste osmótico para mejorar las propiedades de infusión. La composición es estable al almacenamiento (tanto frente a la luz como al calor), se puede introducir en recipientes de forma aséptica y esterilizar por calor y contiene argatroban en un rango de concentraciones, desde una concentración lista para el uso hasta un concentrado que requiere dilución antes de la administración. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar la formulación de argatroban arriba mencionada en un recipiente sellado, tal como una ampolla, un vial, una jeringuilla o una bolsa para infusión, y someterla a tratamiento en autoclave durante un período de tiempo suficiente para esterilizar la composición. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una representación gráfica del efecto del pH en el contenido de argatroban en función del tiempo (semanas), almacenado a 55ºC. La Figura 2 es una representación gráfica de la estabilidad de una solución para inyección de 1 mg/ml de argatroban bajo diversas condiciones de temperatura en función del tiempo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición parenteral estable y estéril que contiene argatroban con una solubilidad en agua mejorada y opcionalmente un agente tampón farmacéuticamente aceptable y un agente de ajuste osmótico para ajustar la tonicidad de la solución. La composición está envasada en un recipiente estéril que puede cargarse de forma aséptica o que, preferentemente, puede someterse a esterilización terminal para reducir la carga microbiológica de la formulación. La presente invención es estable frente a la degradación hidrolítica y otras reacciones químicas adversas y, si se envasa apropiadamente, por ejemplo con una sobrebolsa de aluminio, es estable frente a la degradación fotolítica. 2   La solubilidad mejorada del argatroban en solución acuosa se logra mediante la adición de un ácido. Típicamente, el ácido estará diluido a un valor del orden de 0,01 a 3 N. Sin querer quedar limitados por ninguna teoría, se cree que el ácido (que puede ser orgánico o inorgánico) forma un líquido iónico o una solución salina in situ de argatroban. Esto se refiere a un líquido iónico y un contraión de sal donde los iones apenas están dispuestos y/o coordinados o lo están aleatoriamente. El líquido iónico/solución salina in situ puede tener iones con estados de carga deslocalizada o resonancia en la molécula del fármaco que ha sido estabilizada por su contraión. A consecuencia, se posibilita la preparación de soluciones estables de argatroban con solubilidades de 0,1 a 10 mg/ml, más comúnmente de 0,8 a 10 mg/ml, a pesar de estar esencialmente libres de disolventes o agentes solubilizantes y/o estabilizantes adicionales tales como etanol, sacáridos, agentes tensioactivos, ácidos grasos de cadena larga, derivados de ciclodextrina, cafeína. La solución es termodinámicamente estable a temperatura ambiente durante al menos 24 meses, esencialmente sin ninguna degradación significativa, y se mantiene dentro del rango de pH adecuado. La Tabla I muestra un resumen de la solubilidad mejorada del argatroban en ácidos diluidos. Tabla I Solubilidad del argatroban en ácidos diluidos a temperatura ambiente Ácidos diluidos 1 Disolución visual 2 Cantidad (mg/ml) 3 Ácido fosfórico Fácilmente soluble 10,08 Ácido acético Muy soluble 11,5 Ácido tartárico Fácilmente soluble 10,4 Ácido cítrico Moderadamente soluble 9,79 Ácido fórmico Muy soluble 10,08 Ácido maleico Moderadamente soluble 9,32 Ácido clorhídrico Moderadamente soluble 10,1 1 La molaridad de los ácidos utilizados era 1-3 N.; 2 Clasificación según Remingtons Pharmaceutical Science, 20 Ed.; 3 La cantidad de argatroban se determinó mediante un método HPLC. Tal como se utiliza en el contexto de esta solicitud, el término estable significa que permanece en un estado o condición adecuada para la administración a un paciente. Se ha comprobado que las formulaciones de acuerdo con la presente invención permanecen estables cuando se conservan a temperatura ambiente durante al menos 24 meses, y generalmente son estables a temperatura ambiente durante 24 a 36 meses. Tal como se utiliza en el contexto de esta solicitud, el término estéril se refiere a una composición que ha sido llevada a un estado de esterilidad y posteriormente no ha sido expuesta a contaminación microbiológica, es decir el recipiente que contiene la composición estéril no ha sido comprometido. Generalmente, los fabricantes farmacéuticos preparan composiciones estériles de acuerdo con las regulaciones de las prácticas correctas de fabricación actuales (current Good Manufacturing Practice (cGMP) de la Food and Drug Administration de EEUU. El producto puede presentar la forma de una formulación para infusión estéril estable y lista para el uso. Esto evita los inconvenientes de diluir una formulación parenteral de pequeño volumen de argatroban concentrado en diluyentes para infusión antes de la infusión y además elimina el riesgo de contaminación microbiológica durante la manipulación aséptica y de cualquier error potencial de cálculo o de dilución. Estas formulaciones, al no estar preparadas a partir de un concentrado, estarán esencialmente libres de componentes sacáridos, por ejemplo D-sorbitol, y de componentes alcohólicos deshidratados, por ejemplo etanol deshidratado. El producto también se puede presentar en forma de una formulación concentrada que ha de ser diluida antes de la administración. La formulación farmacéutica acuosa estéril y estable de la presente invención es adecuada para ser administrada a un paciente por vía parenteral. Por ejemplo, la composición se puede administrar en forma de inyección en bolo o como infusión intravenosa. Las vías adecuadas para la administración parenteral incluyen las vías intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraarticular e intratecal. La formulación lista para el uso de la invención se administra preferentemente por... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica acuosa estable y estéril de un inhibidor de trombina adecuada para la administración por vía parenteral, que está esencialmente libre de etanol y presenta un pH entre 4,5 y 5,5, y que comprende, en solución: a) de 0,1 a 10 mg/ml de hidrato de ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil]- 8-quinolinil)sulfonil]amino]pentil]-4-metil-2-piperidincarboxílico (argatroban); y b) un ácido para solubilizar el argatroban. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que adicionalmente comprende: c) un agente tampón. 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que adicionalmente comprende: d) un agente de ajuste osmótico. 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido comprende al menos uno de ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido málico y ácido clorhídrico. 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque el agente tampón comprende al menos uno de acetato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, malato, gluconato, fosfato y glicina. 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque el agente de ajuste osmótico comprende al menos uno de cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de potasio, dextrosa y lactato de sodio. 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se suministra en un recipiente esterilizado por calor. 8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el recipiente esterilizado por calor es un vial, una ampolla, una jeringuilla, una bolsa para infusión o una botella. 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende en solución: a) de 0,5 a 10 mg/ml de hidrato de ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil]-8quinolinil)sulfonil]amino]pentil]-4-metil-2-piperidincarboxílico (argatroban); b) ácido 0,01 a 3 N para solubilizar el argatroban; c) un agente tampón para mantener el pH de la solución entre 4,5 y 5,5; y d) de 1 a 100 mg/ml de un agente de ajuste osmótico. 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende por 1 ml a) de 1 a 10 mg de hidrato de ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil]-8quinolinil)sulfonil]amino]pentil]-4-metil-2-piperidincarboxílico (argatroban); b) de 0,5 a 6 mg de ácido acético para solubilizar el argatroban; c) un agente tampón para mantener el pH de la solución entre 4,5 y 5,5; y d) de 1 a 100 mg de NaCl como agente de ajuste osmótico. 11. Método para preparar una composición farmacéutica acuosa estable y estéril de un inhibidor de trombina adecuada para la administración vía parenteral, que está esencialmente libre de etanol y presenta un pH entre 4,5 y 5,5, comprendiendo dicho método formar una solución acuosa que comprende: 9   a) de 0,1 a 10 mg/ml de hidrato de ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil]-8quinolinil)sulfonil]amino]pentil]-4-metil-2-piperidincarboxílico (argatroban); y b) un ácido para solubilizar el argatroban en un recipiente sellado, y someter la solución a tratamiento en autoclave durante un período de tiempo suficiente para esterilizar la composición. 12. Método según la reivindicación 11, caracterizado porque la solución comprende adicionalmente: c) un agente tampón y d) un agente de ajuste osmótico. 13. Método según la reivindicación 11, caracterizado porque la solución comprende: a) de 0,5 a 10 mg/ml de hidrato de ácido 1-[5-[(aminoiminometil)amino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahidro-3-metil]-8quinolinil)sulfonil]amino]pentil]-4-metil-2-piperidincarboxílico (argatroban); b) ácido 0,01 a 3 N para solubilizar el argatroban; c) un agente tampón para mantener el pH de la solución entre 4,5 y 5,5; y d) de 1 a 100 mg/ml de un agente de ajuste osmótico. 14. Método según la reivindicación 11 o 13, caracterizado porque el tratamiento en autoclave se lleva a cabo a una temperatura de 115 a 130ºC durante un período de tiempo de 5 a 40 minutos. Figura 1 Ln [potencia restante] Figura 2 Contenido de degradante total (%) Potencia (%)   Semanas Tiempo 11 Lateral Lateral Lateral