PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DE PARTÍCULAS PARA SU USO EN UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA.

Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica La presente invención se refiere a partículas y a procedimientos de fabricación de partículas. En particular, la invención se refiere a procedimientos de fabricación de partículas activas compuestas que comprenden un material farmacéuticamente activo para inhalación. Se conoce la administración a pacientes de fármacos en forma de partículas finas (partículas activas). Por ejemplo, en administración pulmonar una composición de medicamento particulada es inhalada por el paciente. La administración pulmonar es particularmente adecuada para medicamentos que pretenden la cura o el alivio de afecciones respiratorias tales como asma y para medicamentos que no son adecuados para ingestión por vía oral tales como ciertas macromoléculas biológicas. Los dispositivos conocidos para la administración de fármacos al aparato respiratorio incluyen inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI) e inhaladores de polvo seco (DPI). El tamaño de las partículas activas de es de gran importancia en la determinación del sitio de absorción. Con el fin de que las partículas sean profundamente transportadas a los pulmones, las partículas deben ser muy finas, por ejemplo, tener una mediana del diámetro aerodinámico másico inferior a 10 µm. Es probable que las partículas que tienen diámetros aerodinámicos superiores a 10 µm impacten con las paredes de la garganta y generalmente no lleguen al pulmón. Las partículas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 5 µm a 0,5 µm se depositarán generalmente en los bronquiolos respiratorios, mientras que es probable que partículas más pequeñas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 2 a 0,05 µm se depositen en los alveolos. Sin embargo, tales partículas pequeñas son termodinámicamente inestables debido a su alta relación de área superficial con respecto a volumen que proporciona un exceso significativo de energía libre superficial y fomenta que las partículas se aglomeren. En el inhalador, la aglomeración de partículas pequeñas y la adherencia de las partículas a las paredes del inhalador son problemas que hacen que las partículas activas abandonen el inhalador como grandes aglomerados o que no puedan abandonar el inhalador y queden adheridas al interior del inhalador. En un intento por mejorar esa situación, los polvos secos para su uso en inhaladores de polvo seco frecuentemente incluyen partículas de un material de excipiente mezclado con las partículas finas de materiales activos. Tales partículas de material de excipiente pueden ser gruesas, por ejemplo, tener medianas del diámetro aerodinámico másico superiores a 90 µ (tales partículas gruesas se denominan en lo sucesivo partículas de vehículo) o pueden ser finas. La etapa de dispersar las partículas activas de otras partículas activas y de partículas de material de excipiente, si está presente, para formar un aerosol de partículas activas finas para inhalación es significativa en la determinación de la proporción de la dosis de material activo que llega al sitio de absorción deseado en los pulmones. Con el fin de mejorar la eficiencia de esa dispersión se conoce incluir en la composición materiales aditivos. Se cree que tales materiales aditivos reducen las fuerzas de atracción entre las partículas, promoviendo así su dispersión. Las composiciones que comprenden partículas activas finas y materiales aditivos se desvelan en el documento WO 97/03649. Las partículas finas de material activo adecuadas para administración pulmonar se han preparado frecuentemente por molienda, por ejemplo, molienda a chorro. Sin embargo, una vez que las partículas alcanzan un tamaño mínimo denominado en lo sucesivo el tamaño crítico, se recombinan a la misma tasa que se fracturan, o no se fracturan eficazmente y, por tanto, el tamaño no se reduce adicionalmente. Por tanto, la fabricación de partículas finas por molienda puede requerir mucho esfuerzo y hay factores que, por consiguiente, ponen límites al tamaño mínimo de partículas de material activo que puede lograrse en la práctica por tales procedimientos de molienda. El documento WO/27363 desvela operaciones de molienda presurizadas y no presurizadas que pueden usarse para formar partículas de fármaco que tienen un modificador superficial sobre la superficie de las mismas. La patente de EE.UU. nº 5.506.203 desvela composiciones de polvo seco que contienen insulina y un compuesto potenciador. El polvo puede prepararse micronizando los compuestos activos, por ejemplo, por molienda a chorro, pero los compuestos deberían micronizarse por separado cuando tienen propiedades físicas diferentes tales como la dureza. La presente invención proporciona en un primer aspecto un procedimiento para la preparación de partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica para administración pulmonar, comprendiendo el procedimiento una etapa de molienda en la que las partículas de material activo se muelen en presencia de partículas de un material aditivo de manera que se garantiza una rotura suficiente de los aglomerados de tanto material activo como material aditivo, una dispersión y distribución homogénea del material aditivo sobre el material activo, y de manera que las partículas de material aditivo se fusionen con la superficie de las partículas de material activo, siendo el material aditivo adecuado para la promoción de la dispersión de las partículas activas compuestas tras la descarga de un inhalador, implicando la etapa de molienda: 2 E01998328 21-10-2011   (a) hacer pasar una mezcla de partículas de material aditivo y partículas de material activo, en un líquido, a través de un estrechamiento a presión; (b) usar un homogeneizador de alta presión en el que un fluido que contiene las partículas es obligado a pasar a través de una válvula de alta presión que produce condiciones de alto cizallamiento y turbulencia; (c) comprimir una mezcla de las partículas activas y las partículas de aditivo en un espacio de anchura predeterminada; (d) moler con bolas; o (e) moler con chorro de aire partículas de material aditivo con partículas de material activo, en el que, cuando la etapa de molienda es (e), moler con chorro de aire, el material aditivo incluye uno o más de: un aminoácido o derivado del mismo; un péptido o derivado del mismo; un fosfolípido o derivado del mismo; un estearato metálico o derivado del mismo; benzoato sódico, aceites hidrogenados que son sólidos a temperatura ambiente, talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio, almidón; un material tensioactivo que incluye un material que es tensioactivo en el estado sólido que puede ser soluble o insoluble en agua, lecitina que incluye lecitina de soja; un ácido graso en estado sólido que incluye ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico o derivados (incluyendo ésteres y sales) de los mismos tales como behenato de glicerilo, fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, ácido láurico y sus sales que incluyen laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio; triglicéridos que incluyen Dynsan 118 y Cutina HR; y ésteres de azúcar. Las partículas activas compuestas son partículas muy finas de material activo que tienen sobre sus superficies una cantidad del material aditivo. El material aditivo está preferentemente en forma de un recubrimiento sobre las superficies de las partículas de material activo. El recubrimiento puede ser un recubrimiento discontinuo. El material aditivo puede estar en forma de partículas que se adhieren a las superficies de las partículas de material activo. Como se explica más adelante, al menos algunas de las partículas activas compuestas pueden estar en forma de aglomerados. Cuando las partículas activas compuestas están incluidas en una composición farmacéutica, el material aditivo promueve la dispersión de las partículas activas compuestas tras la administración de esa composición a un paciente mediante descarga de un inhalador (Descarga de un inhalador se refiere al procedimiento durante el cual una dosis de polvo se saca de su posición de descanso en el inhalador. Esa etapa tiene lugar después de que el polvo haya sido cargado en el inhalador listo para su uso). Se ha encontrado que la eficacia de esa promoción de la dispersión es potenciada en comparación con una composición preparada por simple mezcla de partículas de tamaño similar de material activo con material aditivo. La presencia del material aditivo sobre las superficies de las partículas de material activo puede conferir propiedades de liberación controlada o retardada y puede proporcionar una barrera a la humedad. También se ha encontrado que la molienda de las partículas de material... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la fabricación de partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica para administración pulmonar, comprendiendo el procedimiento una etapa de molienda en la que partículas de material activo se muelen en presencia de partículas de un material aditivo de manera que se garantiza una rotura suficiente de los aglomerados de tanto el material activo como el material aditivo, una dispersión y distribución homogénea del material aditivo sobre el material activo, y de manera que las partículas de material aditivo se fusionan con la superficie de las partículas de material activo, siendo el material aditivo adecuado para la promoción de la dispersión de las partículas activas compuestas tras la actuación de un inhalador, implicando la etapa de molienda: (a) hacer pasar una mezcla de partículas de material aditivo y partículas de material activo, en un líquido, a través de un estrechamiento a presión; (b) usar un homogeneizador de alta presión en el que un fluido que contiene las partículas es obligado a pasar a través de una válvula de alta presión que produce condiciones de alto cizallamiento y turbulencia; (c) comprimir una mezcla de las partículas activas y las partículas de aditivo en un espacio de anchura predeterminada; (d) moler con bolas; o (e) moler con chorro de aire partículas de material aditivo con partículas de material activo, en el que, cuando la etapa de molienda es (e), moler con chorro de aire, el material aditivo incluye uno o más de: un aminoácidos o derivado del mismo; un péptido o derivado del mismo; un fosfolípido o derivado del mismo; un estearato metálico o derivado del mismo; benzoato sódico, aceites hidrogenados que son sólidos a temperatura ambiente, talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio, almidón; un material tensioactivo que incluye un material que es tensioactivo en el estado sólido que puede ser soluble o insoluble en agua, lecitina que incluye lecitina de soja; un ácido graso en estado sólido que incluye ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico o derivados (incluyendo ésteres y sales) de los mismos tales como behenato de glicerilo, fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, ácido láurico y sus sales que incluyen laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio; triglicéridos que incluyen Dynsan 118 y Cutina HR; y ésteres de azúcar. 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en que el espacio no es superior a 10 mm de ancho. 3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la etapa de molienda implica Mecano- Fusión o Ciclo mezclado. 4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en que la etapa de molienda implica hibridación. 5. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, en el que la mediana del diámetro aerodinámico másico (MMAD) de las partículas de material activo y/o de las partículas de material aditivo se reduce sustancialmente durante la etapa de molienda. 6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que después de la etapa de molienda la mediana del diámetro aerodinámico másico de las partículas activas compuestas no es superior a 10 µm. 7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que también comprende, después de la etapa de molienda, una etapa de procesamiento en la que se cambia el grado de agregación de las partículas activas compuestas. 8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la etapa de procesamiento es una etapa de aglomeración o una etapa de desaglomeración. 9. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que después de la etapa de molienda se añade líquido, seguido de una etapa de secado en la que la mezcla de las partículas activas compuestas y el líquido se seca para eliminar el líquido. 10. Un procedimiento según la reivindicación 9 durante el cual, en la etapa de secado, las partículas activas compuestas se aglomeran para formar partículas activas compuestas aglomeradas. 11. Un procedimiento según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que la etapa de secado es una etapa de secado por pulverización o una etapa de liofilización. 12. Un procedimiento según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que en la etapa de secado el líquido se evapora lentamente. 13. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el material aditivo comprende un aminoácido, un fosfolípido o un estearato metálico. 14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que el estearato metálico es estearato de cinc, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio o estearato de litio. 14 E01998328 21-10-2011   15. Partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica obtenible mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 16. Partículas activas compuestas según la reivindicación 15 que están en forma de partículas activas compuestas aglomeradas. 17. Partículas activas compuestas según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en las que las partículas de aditivo forman un recubrimiento sobre las superficies de las partículas de material activo, preferentemente en las que el recubrimiento es un recubrimiento discontinuo y/o en las que el recubrimiento no es superior a 1 µm de espesor. 18. Una composición farmacéutica que comprende partículas activas compuestas como se fabrican mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o partículas activas compuestas según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17. 19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18 que es un polvo seco y es adecuada para su uso en un inhalador de polvo seco, o que comprende un propulsor y es adecuada para su uso en un inhalador presurizado de dosis medida. E01998328 21-10-2011   16 E01998328 21-10-2011   17 E01998328 21-10-2011   18 E01998328 21-10-2011   19 E01998328 21-10-2011   E01998328 21-10-2011   21 E01998328 21-10-2011