EXTRACTO DE GANODERMA ATRUM COMO INHIBIDOR DE METALOPROTEASA DE LA MATRIZ.

Un extracto en disolventes de Ganoderma atrum que tiene actividad inhibidora de las metaloproteinasas de la matriz celular,

en el que los extractantes son uno o más disolventes escogidos en el grupo que consiste en agua, alcoholes inferiores y alcoholes polihídricos líquidos

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un extracto en disolvente de Ganoderma atrum que tiene actividad inhibidora de las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP por sus siglas en inglés), según la reivindicación 1. Más específicamente, la invención tiene que ver con un inhibidor de las MMP de alta seguridad, que se espera que tenga efectos sobre la prevención, supresión y alivio sintomático de diversos trastornos y enfermedades que provocan las MMP activadas, tal como las metástasis de cánceres, la ulceración, la artritis reumatoide, la osteoporosis, la periodontitis y en el tratamiento cosmético del envejecimiento de la piel.

Técnica anterior

El cáncer es una de las principales causas de muerte en la mayoría de los países avanzados. En Japón, el cáncer supone casi el 30 % de las causas de muerte. Con frecuencia, los avances en los tratamientos quirúrgicos y en la radioterapia permiten la eliminación del foco primario de un cáncer. La todavía alta morbosidad se atribuye a las propiedades metastásicas de los cánceres. En el estado actual de los conocimientos, es sumamente difícil curar un cáncer con metástasis múltiples. En consecuencia, uno de los objetivos importantes en el tratamiento del cáncer es establecer un método para suprimir las metástasis del cáncer, además del tratamiento convencional del foco primario. En este estado de cosas, se está elucidando gradualmente el mecanismo de la metástasis del cáncer a nivel molecular. Se ha observado que el sistema de descomposición de las matrices extracelulares constituye uno de los procesos metastásicos.

La metástasis de un cáncer representa el estado en el cual las células cancerosas liberadas de un sitio primario se distribuyen por todo el cuerpo mediante el torrente sanguíneo, se entregan vivas en otro órgano y comienzan su multiplicación en el tejido del órgano. En general, el tejido tumoral está rodeado de una matriz extracelular densa. Para la distribución de las células cancerosas a partir del sitio primario se necesita la enzimolisis de la matriz 30 extracelular. La matriz extracelular está compuesta por varias macromoléculas, entre las que se incluyen colágeno, elastina, fibronectina, laminina y proteoglicano. Las MMP constituyen un grupo de enzimas primarias que están implicadas en la enzimolisis de las matrices extracelulares. Las MMP se activan y tienen una expresión enzimática realzada en el proceso de vascularización del tejido canceroso o en el proceso de metástasis del cáncer, como se describe en la referencia 1 citada a continuación. Por lo tanto, se espera que una disminución de la expresión enzimática y la inhibición de la actividad enzimática eliminen la invasión de células cancerosas y, por lo tanto, la metástasis de los cánceres.

Referencia 1 « Supresión de la invasión de tumores y de la síntesis de metaloproteinasas de la matriz mediada por retinoides », 40 Shoenemark M. P. et al, Annals New York Academy of Sciences, vol. 878, páginas 466-486, 1999

En el proceso de invasión de las células cancerosas en las macromoléculas, la colagenolisis es una etapa especialmente crítica. La descomposición del colágeno de tipo IV presente en la membrana basilar de los vasos sanguíneos es necesaria para que las células cancerosas puedan invadir los vasos sanguíneos o para que puedan 45 ser liberadas por los mismos. Liotta et al han encontrado que la acción de la enzima colagenolítica de tipo IV segregada por las células cancerosas es un factor importante para determinar la potencia metastásica del cáncer. La gelatinasa incluida en las MMP es una enzima producida por los fibroblastos, las células endoteliales y las células cancerosas y descompone las matrices de colágeno de tipo IV, de gelatina y de elastina. Se espera que una sustancia que tenga actividad inhibidora, por ejemplo, de la gelatinasa, tenga los efectos de suprimir la

50 vascularización de los tejidos cancerosos y la metástasis de los cánceres y de ser eficaz para la prevención y el tratamiento de cánceres y carcinomas.

Referencia 2 « El potencial metastásico está en correlación con la degradación enzimática del colágeno de la membrana basilar», 55 Liotta et al, Nature, vol. 284, páginas 67-68, 1980

La referencia 3 que se cita a continuación ha informado que las MMP desempeñan un papel importante en la descomposición de las matrices extracelulares en diversas patologías entre las que se incluyen cánceres, ulceración, artritis reumatoide, osteoporosis y periodontitis. Las MMP activadas debido a estímulos externos como la

60 radiación ultravioleta descomponen componentes esenciales para mantener la estructura de la piel. En consecuencia, recientemente se ha apuntado de manera específica que las MMP constituyen un factor de aceleración del envejecimiento activado por la radiación ultravioleta.

Referencia 3 “Metaloproteinasas de la matriz como proteinasas destructoras de tejidos”, Mitsutoshi Nakata, Yasunori Okada, KOKYU (Respiratory), vol. 18, número 4, páginas 365-371, 1999.

En consecuencia, se espera que los inhibidores de las MMP tengan efectos sobre el tratamiento y el alivio sintomático de las enfermedades y trastornos provocados por las MMP activadas y han sido estudiados de manera intensa para investigación. Tales inhibidores se describen en las siguientes referencias:BOLETÍN OFICIAL DE PATENTES JAPONESAS ABIERTAS A INSPECCIÓN PÚBLICA número 9-40552 BOLETÍN OFICIAL DE PATENTES JAPONESAS ABIERTAS A INSPECCIÓN PÚBLICA número 11-147833 BOLETÍN OFICIAL DE PATENTES ABIERTAS A INSPECCIÓN PÚBLICA número 2000-226311

10 Por tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de las MMP que tiene actividad de inhibición frente a la activación de las MMP producidas por la presión de las células de carcinoma metastásicas y que es eficaz para la prevención y el alivio sintomático de diversas enfermedades y trastornos provocados por las MMP activadas, tal como las metástasis de los cánceres.

15 Descripción de la invención Los inventores de la presente invención emplearon como objetivo extractos de plantas que tuvieran alta seguridad y llevaron a cabo investigación de la actividad inhibidora de las MMP de los extractos de plantas. Como fruto de los amplios estudios, los inventores han encontrado que extractos en disolventes de los hongos Ganoderma tienen excelentes efectos de inhibición de las MMP y notables efectos de supresión de metástasis de cáncer en experimentos sobre modelos animales con pulmones metastizados y han completado la presente invención. Al menos parte de los objetos previamente mencionados y otros relacionados se alcanzan de este modo mediante un inhibidor de las MMP, que incluye un extracto en disolventes del hongo Ganoderma como ingrediente activo. La presente invención se dirige también a cualquier medicina, droga, producto farmacéutico, cuasidroga, cosmético, producto de perfumería y producto de alimentación que incluye un extracto en disolventes de hongos Ganoderma y que se aplica para la prevención, supresión o alivio sintomático de las enfermedades y trastornos provocados por las MMP activadas. Los mejores modos de llevar a cabo la invención A continuación se discuten realizaciones de la presente invención. Los hongos Ganoderma usados en la presente invención son basidiomicetos que se emplean en galénica y pertenecen a Ganoderma, Ganodermataceae. El hongo Ganoderma es Ganoderma atrum (según la nomenclatura en la citada referencia Acta Microbiologica Sinica, 19 (3), 265-279, 1979), aunque esta clasificación no es restrictiva. El hongo Ganoderma utilizado en la presente invención puede ser cualquiera de los disponibles comercialmente en los mercados chinos y japoneses.

Entre los ejemplos disponibles de disolventes para la extracción están los siguientes: agua, alcoholes monohídricos inferiores (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol y 2-butanol), alcoholes polihídricos líquidos (por ejemplo, 1,3-butilenglicol, propilenglicol y glicerol), cetonas (por ejemplo, acetona y metiletilcetona),

40 acetonitrilo, ésteres (por ejemplo, acetato de etilo y acetato de butilo), hidrocarburos (por ejemplo, hexano, heptano y parafina líquida) y éters (por ejemplo, etiléter, tetrahidrofurano y propiléter). Son preferibles los disolventes polares como el agua, los alcoholes inferiores y las cetonas. El extractor puede ser un disolvente o una mezcla de dos o más disolventes. En el caso de medicinas para aplicación interna, se puede escoger... [Seguir leyendo]

1. Un extracto en disolventes de Ganoderma atrum que tiene actividad inhibidora de las metaloproteinasas de

la matriz celular, en el que los extractantes son uno o más disolventes escogidos en el grupo que consiste en agua, 5 alcoholes inferiores y alcoholes polihídricos líquidos.

2. Un producto farmacéutico que comprende un extracto en disolvente según la reivindicación 1.

3. Un producto de alimentación que comprende un extracto en disolvente según la reivindicación 1.

4. Una composición cosmética que comprende un extracto en disolvente según la reivindicación 1.

5. Un extracto en disolvente de Ganoderma atrum según la reivindicación 1 para usarlo como medicamento o para usarlo en terapia.

6. Un extracto en disolvente de Ganoderma atrum según la reivindicación 1 para usarlo en el tratamiento de las metástasis del cáncer, la ulceración, la artritis reumatoide, la osteoporosis o la periodontitis.

7. Uso de un extracto en disolvente según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para

20 usarlo en el tratamiento de las metástasis del cáncer, la ulceración, la artritis reumatoide, la osteoporosis o la periodontitis.

8. Uso de un extracto en disolvente según la reivindicación 1 para el tratamiento cosmético del envejecimiento de la piel.