Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que X1 es un enlace,

O, NR8, S, SO o SO2, preferentemente X1 es NR8; Y1 es O o NR9 preferentemente Y1 es O; R1 es H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; preferentemente, R1 es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, estando R1 sustituido con 0-5 J1; R2 es H, alifático C1-10, -(alifático C1-10) -(cicloalifático C3-10), cicloalifático C3-8, R2 haloalifático C1-4; estando dicho 2 opcionalmente sustituido con 0-4 J2; preferentemente R2 es alifático C1-10 o cicloalifático C3-10, estando R2 sustituido con 0-4 J2, y en particular R2 es -CH3; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C610 o heteroarilo de 5-10 miembros; en los que cada R3, R4, R5 y R6 está opcional e independientemente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6 respectivamente; y R7 es H, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático C1-6)( cicloalifático C3-10), -(alifático C1-6)-(arilo C6-10) o -(alifático C1-6)-(heteroarilo de 5-10 miembros) o -(alifático C1-6)-(heterociclilo de 3-6 miembros); estando dicho R7 opcionalmente sustituido con 0-5 J7, preferentemente R7 es un grupo seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, estando R7 sustituido con 0-5 J7, en particular R7 es un grupo seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-8, fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,5-piridazinilo, 3,5-pirimidilo y un heterociclilo de 3-8 miembros, estando R7 sustituido con 0-5 J7; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R4 opcionalmente sustituido con 0-4 4, preferentemente R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-6 miembros sustituido con 0-5 R3 o R4; R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-4 J56; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R5 opcionalmente sustituido con 0-4 J35 , preferentemente R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, de 3-6 miembros, sustituido con 0-5 R3 o R5; R3 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J37; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J57; R8 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', preferentemente R8 es H; R9 es H o alifático C1-6 sin sustituir; o R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 5-8 miembros, que contiene 2-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R2 y R9 opcionalmente sustituido con 0-4 J29; cada J1 es independientemente haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, Q o -Z-Q; o dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; Z es alifático C1-6 opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, C( O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- o -SO2-; estando cada Z opcionalmente sustituido con 0-2 JZ; Q es H; alifático C1-6; un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; o un sistema de anillos bicíclico, aromático o no aromático, de 7-12 miembros, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; cada J2 es halo o haloalifático C1-4; cada J3, J4, J5, y J6 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6, o -(alquil C14) n-V1; en el que n es 0 ó 1; V1 es halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NH-COR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R"; o V1 es un grupo cíclico seleccionado entre cicloalifático C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6 miembros; estando dicho grupo cíclico opcionalmente sustituido con 0-3 JV; R" es alifático C1-4 sin sustituir; o dos de los mismos J3, J4, J5 o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O; cada JZ y JV es independientemente halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, NH2, -NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, -OH, -O(alifático C1-4), -CO2H, -CO2(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4); cada JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 y J57 es independientemente M o -Y-M; cada Y es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- o -SO2-; cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), O( haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, arilo C6-10, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' o NR'SO2R', o dos M tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; R es H o alifático C1-6 sin sustituir; R' es alifático C1-6 sin sustituir; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, sin sustituir, que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y a procedimientos para usar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. La invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha contribuido en los últimos años en una gran medida por una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido el objeto de un amplio estudio es las proteína quinasas.

Las proteína quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una diversidad de procedimientos de transducción de señales dentro de la célula (véase Hardie, G y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Se cree que las proteína quinasas han evolucionado desde un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las quinasas pueden categorizarse en familias por los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos etc.). Se han identificado motivos de secuencia que generalmente corresponden a cada una de estas familias de quinasa (véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y col., Science 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos y col., EMBO J 1994, 13, 2352-2361).

En general, las proteína quinasas median la señalización intracelular realizando una transferencia de fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor de proteína que está implicado en una ruta de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de activación/inactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación finalmente se desencadenan en respuesta a una diversidad de estímulos extracelulares y otros estímulos. Los ejemplos de dichos estímulos incluyen señales de estrés químico y ambiental (por ejemplo, shock, golpe de calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H2O2), citoxinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de la síntesis de proteínas, supervivencia y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por acontecimientos mediados por proteína quinasas como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, alergia y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un esfuerzo sustancial en la química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Las quinasas tipo Polo (Plk) pertenecen a una familia de serina/treonina quinasas que están muy conservadas entre las especies, que varían desde las levaduras hasta el ser humano (recapitulado en Lowery DM y col., Oncogene 2005, 24; 248-259). Las quinasas Plk tienen múltiples papeles en el ciclo celular, incluyendo el control de la entrada y la progresión a través de la mitosis.

La Plk1 es la mejor caracterizada de los miembros de la familia Plk. La PlkI se expresa ampliamente y es la más abundante en tejidos con un alto índice mitótico. Los niveles proteicos de PlkI se elevan y alcanzan un máximo en la mitosis (Hamanaka, R y col., J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091). Todos los sustratos descritos de Plk1 son moléculas que se sabe que regulan la entrada y la progresión a través de la mitosis, e incluyen CDC25C, ciclina B, p53, APC, BRCA2 y el proteasoma. La Plk1 está regulada por incremento en múltiples tipos de cáncer y los niveles de expresión se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (Macmillan, JC y col., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729-740). PlkI es un oncogén y puede transformar células NIH-3T3 (Smith, MR y col., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405). La reducción del nivel o la inhibición de Plk1 por ARNic, secuencias antisentido, microinyección de anticuerpos, o transfección de una construcción dominante negativa de PlkI en células, reduce la proliferación y la viabilidad de células tumorales in vitro (Guan, R y col., Cancer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X y col., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 57895794, Fan, Y y col., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lane, HA y col., J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713). Las células tumorales en las que se ha reducido el nivel de PlkI tienen puntos de control del huso mitótico activados y defectos en la formación del huso mitótico, en el alineamiento de cromosomas y en la separación y citocinesis. Se ha notificado que la pérdida de viabilidad es el resultado de una inducción de apoptosis. Por el contrario, se ha notificado que las células normales mantienen la viabilidad tras la reducción del nivel de Plk1. La reducción de la expresión (knock down) in vivo de PlkI por ARNic o el uso de construcciones dominantes negativas conducen a una inhibición del crecimiento o regresión de tumores en modelos de xenoinjerto.

La Plk2 se expresa principalmente durante la fase G1 del ciclo celular y se localiza en el centrosoma en células en interfase. Los ratones knockout para Plk2 se desarrollan normalmente, son fértiles y tienen tasas de supervivencia normales, pero son aproximadamente un 20% más pequeños que los ratones de tipo silvestre. Las células de los animales knockout progresan a través del ciclo celular más lentamente que en ratones normales (Ma, S y col., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943). La reducción del nivel de Plk2 por ARNic o la introducción por transfección de mutantes con quinasa inactiva en las células bloqueaba la duplicación de los centriolos. La regulación negativa de Plk2 también sensibiliza a las células tumorales al taxol y promueve la catástrofe mitótica, en parte por la supresión de la respuesta de p53 (Burns TF y col., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571).

La Plk3 se expresa a lo largo de todo el ciclo celular y aumenta desde la fase G1 hasta la mitosis. La expresión está regulada positivamente en tumores de ovario de alta proliferación y cáncer de mama y está asociada con un pronóstico peor (Weichert, W y col., Br J Cancer 2004, 90, 815-821; Weichert, W y col., Virchows Arch 2005, 446, 442-450). Además de la regulación de la mitosis, se cree que la Plk3 está implicada en la fragmentación del aparato de Golgi durante el ciclo celular y en la respuesta a las lesiones del ADN. Se notifica que la inhibición de la Plk3 por expresión dominante negativa promueve la apoptosis independiente de p53 después de las lesiones del ADN y reprime la formación de colonias por células tumorales (Li, Z y col., J Biol Chem 2005, 280, 16843-16850).

La Plk4 es estructuralmente más diversa que los otros miembros de la familia Plk. La reducción del nivel de esta quinasa produce apoptosis en células cancerosas (Li, J y col., Neoplasia 2005, 7, 312-323). Los ratones knockout para Plk4 se detienen en E7.5 con una alta fracción de células en mitosis y cromosomas segregados parcialmente (Hudson, JW y col., Current Biology 2001, 11, 441-446).

En el crecimiento, proliferación y supervivencia de células tumorales se han implicado moléculas de la familia de las proteína quinasas. Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. Las pruebas que implican a las quinasas Plk como esenciales para la división celular son sólidas. El bloqueo del ciclo celular es un enfoque validado clínicamente para inhibir la proliferación...

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

5 en la que X1 es un enlace, O, NR8, S, SO o SO2, preferentemente X1 es NR8; Y1 es O o NR9 preferentemente Y1 es O;

R1

es H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 0-5 J1; 10 con la condición de que cuando X1 es un enlace, R1 no sea H; preferentemente, R1 es

arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, estando R1 sustituido con 0-5 J1; R2

es H, alifático C1-10, -(alifático C1-10) -(cicloalifático C3-10), cicloalifático C3-8, R2 J2

haloalifático C1-4; estando dicho opcionalmente sustituido con 0-4 ; preferentemente R2 es alifático C1-10 o cicloalifático C3-10, estando R2 sustituido con 0-4

15 J2, y en particular R2 es -CH3; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C610 o heteroarilo de 5-10 miembros; en los que cada R3, R4, R5 y R6 está opcional e independientemente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6 respectivamente; y

R7

es H, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, 20 heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático C1-6)(cicloalifático C3-10), -(alifático C1-6)-(arilo C6-10) o -(alifático C1-6)-(heteroarilo de 5-10

R7

miembros) o -(alifático C1-6)-(heterociclilo de 3-6 miembros); estando dicho opcionalmente sustituido con 0-5 J7, preferentemente R7 es un grupo seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y

25 heterociclilo de 3-10 miembros, estando R7 sustituido con 0-5 J7, en particular R7 es un grupo seleccionado entre alifático C1-10, cicloalifático C3-8, fenilo, un heteroarilo de 5 miembros, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,5-piridazinilo, 3,5-pirimidilo y un heterociclilo de 3-8 miembros, estando R7 sustituido con 0-5 J7; o

30 R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene

0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho J34

R3 R4

anillo monocíclico formado por y opcionalmente sustituido con 0-4 , preferentemente R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-6 miembros sustituido con 0-5 R3 o R4; R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-4 J56; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R5 opcionalmente sustituido con 0-4 J35 , preferentemente R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, de 3-6 miembros, sustituido con 0-5 R3 o R5; R3 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R3 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J37; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R5 y R7 opcionalmente sustituido con 0-4 J57; R8 es H, alifático C1-6, cicloalifático C3-8, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', preferentemente R8 es H; R9 es H o alifático C1-6 sin sustituir; o R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 5-8 miembros, que contiene 2-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; estando dicho anillo monocíclico formado por R2 y R9 opcionalmente sustituido con 0-4 J29; cada J1 es independientemente haloalquilo C1-6, halo, NO2, CN, Q o -Z-Q; o dos J1 tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; Z es alifático C1-6 opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO-o -SO2-; estando cada Z opcionalmente sustituido con 0-2 JZ; Q es H; alifático C1-6; un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3-8 miembros, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; o un sistema de anillos bicíclico, aromático o no aromático, de 7-12 miembros, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; cada Q está opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; cada J2 es halo o haloalifático C1-4; cada J3, J4, J5, y J6 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6, o -(alquil C14)n-V1; en el que

n es 0 ó 1; V1

es halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NH-COR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R";

o V1 es un grupo cíclico seleccionado entre cicloalifático C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6 miembros; estando dicho grupo cíclico opcionalmente sustituido con 0-3 JV; R" es alifático C1-4 sin sustituir;

o dos de los mismos J3, J4, J5 o J6, unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O; cada JZ y JV es independientemente halo, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, NO2, CN, NH2, -NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, -OH, -O(alifático C1-4), -CO2H, -CO2(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4); cada JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 y J57 es independientemente M o -Y-M; cada Y es independientemente un alifático C1-6 sin sustituir opcionalmente reemplazado por 0-3 presencias de -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO-o -SO2-; cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, arilo C6-10, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' o NR'SO2R', o dos M tomados juntos pueden formar opcionalmente =O; R es H o alifático C1-6 sin sustituir; R' es alifático C1-6 sin sustituir; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos,

forman un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-8 miembros, sin sustituir, que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: R1 es H, alifático C1-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 3-10 miembros; estando dicho R1 opcionalmente sustituido con 0-5 J1; con la condición de que cuando X1 es un enlace, R1 no sea H;

R7

es H, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR', alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10,

heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-10 miembros, -(alifático C1-6)

(cicloalifático C3-10), -(alifático C1-6)-(arilo C6-10), o -(alifático C1-6)-(heteroarilo de 5-10

miembros); estando dicho R7 opcionalmente sustituido con 0-5 J7;

Q es H; alifático C1-6; un anillo monocíclico, aromático o no aromático, de 3-8 miembros,

que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; o un

sistema de anillos bicíclico, aromático o no aromático, de 8-12 miembros, que tiene 0-5

heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; cada Q está

opcionalmente sustituido con 0-5 JQ; y

cada M es independientemente H, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, halo(alifático C1-4),

O(haloalifático C1-4), heterociclilo de 3-6 miembros, halo, NO2, CN, OH, OR', SH, SR',

NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR',

OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H,

NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2,

NHSO2R', o NR' SO2R'.

R3R4R5 R6

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que cada , , y es independientemente un grupo seleccionado entre H, alifático C1-10, cicloalifático C3-10, arilo C6-10,

o heteroarilo de 5-10 miembros, estando cada R3, R4, R5 y R6 sustituido independientemente con 0-5 J3, J4, J5, y J6, respectivamente, preferentemente cada R3 y R4 es independientemente H, alifático C1-6, o cicloalifático C3-8, estando cada R3 y R4 sustituido independientemente con 05 J3 y J4, respectivamente, y en particular uno de R3 y R4 es H y el otro es alifático C1-6 o cicloalifático C3-8 de los que el R3 y R4, que no es H, está sustituido independientemente con 05 J3 y J4, respectivamente.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que cada J3 y J4 es independientemente halo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, sustituido con 0-5 J5 o J7.

5 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 no es 3amino-2,4-pirimidina.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 es un grupo

seleccionado entre alquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o heterociclilo 5-6 miembros, en el que el R7 J7

10 heterociclilo contiene 1 heteroátomo de oxígeno y estando sustituido con 0-5 , preferentemente R7 es un cicloalquilo C4-5, en el que R7 está sustituido con 0-5 J7, y en particular R7 es cicloalquilo C4-5 sustituido con 1 ó 2-F o cicloalquilo C4-5 sin sustituir.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R7 es ciclopentilo

15 sustituido con 0-5 J7, preferentemente R7 es ciclopentilo sustituido con 1 ó 2 -F o R7 es un ciclopentilo sin sustituir.

9. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, representado por la fórmula II;

**(Ver fórmula)**

20 en la que R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido;

R2

es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-10 y cicloalifático C3-10; 25 cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10 o cicloalifático C3-10; R3R4R5 R5 J3J4J5 J6

estando cada , , y opcionalmente sustituido con 0-5 , , y respectivamente; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente

sustituido; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo

5 monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, opcionalmente sustituido.

10

10. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, representado por la fórmula III;

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente 15 sustituido; R2

es H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-10 y cicloalifático C3-10; cada R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, alifático C1-10 o cicloalifático C3-10; estando cada R3, R4, R5 y R6 opcionalmente sustituido con 0-5 J3, J4, J5 y J6

20 respectivamente; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R3 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un

25 anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R5 y R7, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido; R2 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, opcionalmente sustituido.

5 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que cada J3, J4, J5 y J6 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-6 o -(alquil C1-4)n-V1; en el que

n es 0 ó 1; V1 es halo(alifático C1-4), -O(haloalifático C1-4), halo, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2,

10 NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R" CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R" NR"CO2R", NHCO2H, NR-CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R", NR"SO2R"; R" es alifático C1-4 sin sustituir;

J3J9J5 J6

15 o dos de los mismos , , o , unidos al mismo átomo, pueden formar juntos opcionalmente =O.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

13. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de proteína quinasa en una muestra

biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con: a) una composición de la reivindicación 13; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que dicha proteína quinasa es PLK, preferentemente PLK1.

16. El uso de a) una composición de la reivindicación 13; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio o un trastorno mediado inmunológicamente en un paciente.

17. El uso de a) una composición de la reivindicación 13; o b) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la preparación de un medicamento para tratar melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o un cáncer seleccionado entre cáncer de colon, mama, gástrico, de ovario, cervical, de pulmón, del sistema nervioso central (SNC), renal, de próstata, de vejiga o pancreático.

18. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5;

**(Ver fórmula)**

en la que

R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las X1R1

reivindicaciones 1-12; y LG2 es un grupo saliente adecuado; con en condiciones

10 adecuadas para formar el compuesto de fórmula I, preferentemente que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4;

**(Ver fórmula)**

en la que R3, R4, R5, R5 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; y LG2 es un grupo saliente adecuado; con R2-LG3, en el que LG3 es un 15 grupo saliente que puede desplazarse por una NH-amida; para formar el compuesto de fórmula 5, preferentemente que comprende además ciclar un compuesto de fórmula 3-a;

**(Ver fórmula)**

en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; en condiciones de ciclocondensación para formar un compuesto de fórmula 4, y en particular que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3;

**(Ver fórmula)**

en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; en condiciones de reducción adecuadas para formar un compuesto de fórmula 3-a o que comprende además

a) funcionalizar el grupo amino del compuesto de fórmula 3-a en condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula 3-b;

**(Ver fórmula)**

en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; b) ciclar el compuesto de fórmula 3-b en condiciones de ciclocondensación adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4, o que comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2; en la que R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12;

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula 1;

**(Ver fórmula)**

en la que cada uno de LG1 y LG2 es independientemente un grupo saliente adecuado; en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar el compuesto de fórmula 3.

19. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

10 en la que Y1 es NR9 y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento; que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I en la que Y1 es O y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento; en condiciones adecuadas conocidas en la técnica para convertir amidas en amidinas, para

15 formar un compuesto de fórmula I en la que Y1 es NR9.

20. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 5-a:

**(Ver fórmula)**

en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R9 son como se han 20 definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 en la que LG2 es un grupo saliente adecuado y R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; en condiciones adecuadas conocidas en la técnica para convertir amidas en amidinas, para

**(Ver fórmula)**

5 formar un compuesto de fórmula 5-a, preferentemente que comprende además desplazar LG2 con X1R1 para formar un compuesto de fórmula I en la que Y1 es NR9 y X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en el presente documento.

21. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en el que R2 y R9 se

10 toman juntos para formar el Anillo A, y en el que las condiciones adecuadas conocidas en la técnica para convertir amidas en amidinas comprenden una secuencia de ciclación multietapa para formar el anillo A.