Un compuesto, que es un derivado de carboestirilo de fórmula (1) donde la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble,

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento trastornos del sistema nervioso central asociados con el subtipo de receptor 5­ HT1A, seleccionados entre (i) trastorno bipolar I con episodios deprimidos o no especificados, hipomaníacos, maníacos, mixtos muy recientes, y (ii) trastorno bipolar (ii) con episodios depresivos principales recurrentes con episodios hipomaníacos, y trastorno ciclotímico, con la condición de que se excluyan las siguientes formas de aripiprazol: (i) la forma B anhidra cristalina que tiene * picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° y 22,1°, * bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm -1 , * un pico endotérmico cercano a aproximadamente 141,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y * un pico endotérmico a aproximadamente 140,7°C en la calorimetría de barrido diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y * una higroscopicidad correspondiente a un contenido de humedad de 0,40% o menos después del almacenamiento a 60°C y un nivel de humedad de 100% durante 24 h; (ii) forma C anhidra cristalina que tiene * picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° y 26,4°, * bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm -1 , * un pico endotérmico a aproximadamente 150,2°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y * picos característicos en el espectro de RMN-C 13 de sólido a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm y 175,2 ppm; (iii) forma D cristalina anhidra que tiene * picos característicos en 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° y 25,0°, * bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm -1 , * picos endotérmicos a aproximadamente 136,8°C y 141,6°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y * picos característicos en el espectro de RMN-C 13 de sólido a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm y 174,1 ppm; (iv) forma E cristalina anhidra que tiene * 24,0°, picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,0°, 13,7°, 14,6°,17,6°, 22,5° * bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 y 774 cm ­ , y * un pico endotérmico a aproximadamente 146,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min); (v) forma F cristalina anhidra que tiene * 26,9°, picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° y * bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 y 790 cm -1 1 , y * picos endotérmicos a aproximadamente 137,5°C y 149,8°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min); y (vi) forma G cristalina anhidra que tiene * picos característicos a 2' en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° y 25,8°, * bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2942, 2813, 1670, 1625,1377, 1195, 962 y 787 cm -1 , y * un pico endotérmico a aproximadamente 141,0°C y un pico exotérmico a aproximadamente 122,7°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min)

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un trastorno del sistema nervioso central asociado con el subtipo de receptor 5-HT1A. El ingrediente activo comprende un derivado de carboestirilo o una de sus sales.

TECNICA RELACIONADA

La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.006.528; la Patente Europea Núm. 367.141 y la Patente Japonesa Kokai (Abierta a la Inspección Pública) 7-304.740 (1995) contienen la misma fórmula estructural química que los derivados de carboestirilo de la presente invención, y sus propiedades farmacológicas son tratamientos con fármacos beneficiosos para la esquizofrenia.

Los compuestos de carboestirilo, así como los descritos en la Patente Japonesa Kokai (Abierta a la Inspección Pública) 9-301.867 (1997) son útiles para el tratamiento de la ansiedad.

Los derivados de carboestirilo descritos en la Patente Europea Núm. 226.441 son del género de los derivados de carboestirilo de la presente invención, y son útiles para el tratamiento de la hipoxia.

Además de lo anterior, los derivados de carboestirilo descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.734.416; la Patente Canadiense Núm. 1.117.110; la Patente Británica Núm. 2.017.701; las Patentes Alemanas Núms. 2.911.108, 1.912.105 y 2.953.723; las Patentes Japonesas Kokai (Abiertas a la Inspección Pública) Núms. 54-130.587 (1979), 55-127.371 (1980) y 62-149.664 (1987) son del género de los derivados de carboestirilo de la presente invención, y tienen actividades antihistamínicas y actividades para el control del sistema nervioso central.

Se informa que el aripiprazol (7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo, también conocido como OPC-14597, BMS-337.039 y OPS-31) se une con alta afinidad a los receptores de dopamina D2 y con afinidad moderada a los receptores de dopamina D3 y 5-HT7 (Masashi Sasa et al., CNS Drug Reviews, Vol. 3, Núm. 1, págs. 24-33).

Adicionalmente, se informa de que el aripiprazol posee actividad agonística del autorreceptor dopaminérgico presináptico, actividad antagónica del receptor D2 post-sináptico, y actividad agonística parcial del receptor D2 (T. Kikuchi, K. Tottori, Y. Uwahodo, T. Hirose, T. Miwa, Y. Oshiro y S. Morita: J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 274, pág. 329, (1995); T. Inoue, M. Domae, K. Yamada y T. Furukawa: J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 277, pág. 137, (1996)).

No obstante no se ha informado de que los compuestos de la presente invención tengan actividad agonística en el subtipo de receptor 5-HT1A.

Se ha informado de que las intervenciones terapéuticas en las que se utilizan ligandos del receptor 5-HT1A pueden ser tratamientos con fármacos útiles para el abuso del alcohol (Mark Kleven y col., European Journal of Pharmacology, Vol. 281, (1995) págs. 219-228).

Asimismo se ha informado de que los fármacos agonistas de 5-HT1A pueden ser útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos asociados con la degeneración neuronal resultante de eventos isquémicos en mamíferos (Patente de los Estados Unidos Núm. 5.162.375).

Asimismo se ha informado de que la hipersensibilidad del receptor 5-HT1A podría ser la base biológica para el incremento de la frecuencia de los ataques de migraña en condiciones de estrés y ansiedad (Massimo Leone y col., Neuro Report, Vol. 9, págs. 2605-2608 (1998)).

Recientemente se ha informado de que el monohidrocloruro de 1,1-dióxido de (-)-(R)-2-[4-[[(3,4-dihidro-2H-1benzopiran-2-il)metil]amino]butil]-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona (BAY-3702), un agonista del receptor 5-HT1A, tiene efectos de tipo neuroprotector, ansiolítico y antidepresivo en modelos animales (Jean De Vry y col., European Journal of Pharmacology, Vol. 357, (1998), págs. 1-8).

Asimismo se ha informado de que los agonistas del receptor 5-HT1A parecen ser agentes antieméticos de amplio espectro (Mary C. Wolff y col., European Journal of Pharmacology, Vol. 340, (1997), págs. 217-220; AB Alfieri y col., British Journal of Cancer, (1995), Vol. 72, págs. 1013-1015; Mary C. Wolff y col., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1995, Vol. 52, Núm. 3, págs. 571-575; James B. Lucot, European Journal of Pharmacology, 1997, Vol. 253, págs. 53-60).

La serotonina juega un papel en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la depresión, las náuseas y los vómitos, los trastornos del apetito, y la migraña. (Véase Rasmussen y col., "Capítulo 1. Recent Progress in Serotonin 5HT1A Receptor Modulators", en Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 30, Sección I, págs. 1-9, 1995, Academic Press, Inc.). En WO 00/16777 se describe que un agonista del receptor 5HT1A, la buspirona es eficaz en el tratamiento de una variedad de síntomas asociados con ADHD, y que el uso combinado de un agonista del receptor D2 y un agonista de 5HT1A proporciona tratamientos eficaces para el ADHD y la enfermedad de Parkinson.

**(Ver fórmula)**

Los agonistas de 5HT1A son eficaces en el tratamiento del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la demencia senil. En US 5824680 se describe que un agonista de 5-HT1A, la ipsapirona, es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer mejorando la memoria. En US 4687772 se describe que un agonista parcial de 5-HT1A, la buspirona, es útil para mejorar la memoria a corto plazo en pacientes que necesiten tratamiento. En WO 93/04681 se describe que el uso de agonistas parciales de 5-HT1A ha sido empleado para el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la demencia senil.

Los agonistas de 5HT1A también son eficaces en el tratamiento de la depresión. En US 47771053 se describe que un agonista parcial del receptor 5HT1A, la gepirona, es útil en el alivio de ciertos trastornos depresivos primarios, tales como la depresión grave, la depresión endógena, la depresión principal con melancolía, y la depresión atípica. En WO 01/52855 se describe que el uso combinado del agonista parcial del receptor 5HT1A gepirona con un antidepresivo puede tratar eficazmente la depresión.

El agonista parcial del receptor 5-HT1A buspirona alivia los trastornos motores tales como el parkinsonismo inducido neuroléptico y los síntomas extrapiramidales. Estas observaciones se describen en US 4438119. Además los 15 agonistas de 5-HT1A revierten la catalepsia inducida neuroléptica en roedores, que imitan los deterioros del movimiento observados en la enfermedad de Parkinson (Mark J. Millan, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, Vol. 295, pág. 853-861). De este modo, fuera del alcance de la invención, el aripiprazol puede ser utilizado para tratar la psicosis en pacientes geriátricos, en la enfermedad de Alzheimer, en la enfermedad de Parkinson o en la demencia senil, puesto que posee actividades agonísticas parciales potentes en los receptores D2 y 5HT1A. Además, estos pacientes podrían no experimentar síntomas extrapiramidales debido a esta propiedad del aripiprazol.

En estas circunstancias, se desea fervorosamente el desarrollo de un fármaco antipsicótico seguro con una actividad agonística completa o parcial potente en los receptores 5-HT1A.

El compuesto de carboestirilo de la presente invención se une con una elevada afinidad y despliega una actividad agonística parcial potente en los receptores 5-HT1A y tiene una actividad intrínseca superior (aproximadamente 25 68%) en comparación con la de la clozapina. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención tiene una actividad

agonística del receptor 5-HT1A que es más potente que la actividad agonística de la clozapina.

P.E. Keck y col., Adv. en Pathophysiology and Treatment of Psych. Disorders, 85 (3), 645-661 (2001) informan de una medicación conocida para los trastornos bipolares y adicionalmente enumeran una variedad de candidatos potenciales para una investigación adicional, incluyendo el aripiprazol.

30 En WO 03/026659, que representa la técnica anterior en el Art. 54 (3), describe una formulación de aripiprazol poco higroscópica y su uso para el tratamiento, entre otros, de las manías incluyendo la manía aguda por trastorno bipolar y la manía aguda, trastorno bipolar.

COMPENDIO DE LA INVENCION

Un objeto de la presente invención es proporcionas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que es un derivado de carboestirilo de fórmula (1)

**(Ver fórmula)**

donde la línea discontinua representa un enlace sencillo o doble, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento trastornos del sistema nervioso central asociados con el subtipo de receptor 5HT1A, seleccionados entre

(i) trastorno bipolar I con episodios deprimidos o no especificados, hipomaníacos, maníacos, mixtos muy recientes, y

(ii) trastorno bipolar (ii) con episodios depresivos principales recurrentes con episodios hipomaníacos, y trastorno ciclotímico, con la condición de que se excluyan las siguientes formas de aripiprazol:

(i) la forma B anhidra cristalina que tiene

* picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° y 22,1°,

* bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 y 779 cm-1,

* un pico endotérmico cercano a aproximadamente 141,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y

* un pico endotérmico a aproximadamente 140,7°C en la calorimetría de barrido diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y

* una higroscopicidad correspondiente a un contenido de humedad de 0,40% o menos después del almacenamiento a 60°C y un nivel de humedad de 100% durante 24 h;

(ii) forma C anhidra cristalina que tiene

* picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° y 26,4°,

* bandas de absorción características en el espectro IR (KBr) a 2939, 2804, 1680, 1375 y 780 cm-1,

* un pico endotérmico a aproximadamente 150,2°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y

* picos característicos en el espectro de RMN-C13 de sólido a 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm y 175,2 ppm;

(iii) forma D cristalina anhidra que tiene

* picos característicos en 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° y 25,0°,

* bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 y 862 cm-1,

* picos endotérmicos a aproximadamente 136,8°C y 141,6°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min), y

* picos característicos en el espectro de RMN-C13 de sólido a 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm y 174,1 ppm;

(iv) forma E cristalina anhidra que tiene

* picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 8,0°, 13,7°, 14,6°,17,6°, 22,5° 24,0°,

* bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 y 774 cm, y

* un pico endotérmico a aproximadamente 146,5°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min);

(v) forma F cristalina anhidra que tiene

* picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° y 26,9°,

* bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 y 790 cm-1, y

* picos endotérmicos a aproximadamente 137,5°C y 149,8°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min); y (vi) forma G cristalina anhidra que tiene

* picos característicos a 2θ en el espectro de difracción de rayos X de polvo a 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° y 25,8°,

* bandas de absorción características en el espectro de IR (KBr) a 2942, 2813, 1670, 1625,1377, 1195, 962 y 787 cm-1, y

**(Ver fórmula)**

5 * un pico endotérmico a aproximadamente 141,0°C y un pico exotérmico a aproximadamente 122,7°C en el análisis termogravimétrico/térmico diferencial (tasa de calentamiento 5°C/min).

2. El compuesto para su uso de la Reivindicación 1, donde el trastorno es el trastorno bipolar I.

3. El compuesto para su uso de la Reivindicación q, donde el trastorno es el trastorno bipolar II.

4. El compuesto para su uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, donde el compuesto de carboestirillo es 10 (7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxil}-3,4-dihidrocarboestirilo.