DERIVADOS DE TRIAZOLOANILINOPIRIMIDINA PARA USO COMO AGENTES ANTIVIRALES.

Un derivado de quinazolina con la fórmula (Ib) o su sal farmacéuticamente aceptable:

en el que: - cada R 4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; - n es 0, 1 o 2; - cada R' es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y - m es 0, 1 o 2

La presente invención se refiere a varios derivados de quinazolina que son útiles en el tratamiento o la prevención de una infección por flaviviridae.

Los virus de la familia flaviviridae son pequeños, icosahédricos, con cubierta de virus que contienen un genoma de ARN sentido positivo. La familia consiste en los tres géneros, flavivirus, pestivirus y hepacivirus.

Muchos de los virus de flaviviridae son importantes patógenos humanos. De hecho, el género hepacivirus incluye el virus de la hepatitis C. Sin embargo, todavía no existe un tratamiento eficaz y seguro para la infección por flaviviridae.

El documento WO 98/02434 describe quinazolinas como inhibidores de la proteína tirosina cinasa. Ninguno de los compuestos específicamente descritos en dicho documento lleva un grupo triazolilanilina en la posición 6.

El documento WO 05/105761 describe derivados de morfolinilanilinoquinazolina que se encontraron que eran activos en la inhibición de la replicación de virus de flaviviridae.

Se ha encontrado sorprendentemente ahora que los derivados de quinazolina de la fórmula (Ib) y (Ic) son activos en la replicación de la inhibición del virus de flaviviridae y son eficaces por lo tanto en el tratamiento o la prevención de una infección de flaviviridae. La presente invención proporciona por lo tanto un derivado de quinazolina de fórmula (Ib), o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en el que:

- cada R4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R' es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y

- m es 0, 1 o 2.

La presente invención también proporciona un derivado de quinazolina de fórmula (Ic), o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en el que:

- cada R4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

- m es 1;

- n es 0, 1 o 2; y

- R" es -A', -Het-A', -L-A', -Het-L-A', -L-Het-A', -Het-L-Het'-A' o -Het-L-Het'-L' en el que:

- A' representa un grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros o carbociclilo C3-6 que se fusiona opcionalmente a otro grupo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros o carbociclilo C3-6;

- cada Het y Het' es igual o diferente y representa -O-, -S- o -NR'- donde R' es hidrógeno o alquilo C1-4;

- cada L es igual o diferente y representa alquileno C1-4; y

- cada L' es igual o diferente y representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminoalquilo C1-4,

estando los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en A' no sustituidos o sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno y alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxi, ciano, nitro y -NR'R", en el que cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-4.

Como se usa en este documento, un grupo o resto alquilo C1-6 es un grupo o resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos y restos alquilo C1-6 incluyen grupos y restos alquilo C1-4 tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y tbutilo. Para despejar cualquier duda, cualquiera de los dos restos alquilo están presentes en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.

Como se usa en este documento, un grupo o resto alquileno C1-4 es un grupo o resto alquileno lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen grupos y restos metileno, n-etileno y n-propileno.

Como se usa en este documento, un halógeno es típicamente cloro, flúor, bromo o yodo y es preferiblemente cloro, bromo o flúor, más preferiblemente cloro, flúor o yodo.

Como se usa en este documento, un grupo alcoxi C1-6 es típicamente dicho grupo alquilo C1-6 unido a un átomo de oxígeno. Un grupo haloalquilo o haloalcoxi es típicamente dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido por uno o más de dichos átomos de halógeno. Típicamente, está sustituido por 1, 2 o 3 de dichos átomos de halógeno. Los grupos haloalcoxi preferidos incluyen grupos alcoxi sustituidos por uno o dos átomos de cloro, más preferiblemente por un átomo de cloro. Los grupos haloalquilo particularmente preferidos incluyen -O-(CH2)3-Cl. Otros grupos haloalquilo y haloalcoxi preferidos incluyen grupos perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales como -CX3 y -OCX3 en los que X es dicho átomo de halógeno, por ejemplo cloro y flúor. Los grupos haloalquilo particularmente preferidos son -CF3 y -CCl3.

Como se usa en este documento, un grupo hidroxialquilo C1-4 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por uno o más grupos hidroxi. Típicamente, está sustituido por uno, dos o tres grupos hidroxi. Preferiblemente, está sustituido por un grupo hidroxi simple. Un grupo hidroxialquilo preferido es el -(CH2)2-OH.

Como se usa en este documento, un grupo aminoalquilo C1-4 es un grupo alquilo C1-4 sustituido por uno o más grupos -NR'R" en el que cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4. Típicamente está sustituido por uno, dos o tres grupos -NR'R" en el que cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4. Preferiblemente cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-2, más preferiblemente hidrógeno o metilo. Preferiblemente, el grupo alquilo C1-4 está sustituido por un grupo -NR'R" sencillo como se define anteriormente. Más preferiblemente, el grupo alquilo C1-4 está sustituido por un grupo N(CH3)2 sencillo.

Como se usa en este documento, un grupo o resto heteroarilo de 5 a 10 miembros es un anillo aromático monocíclico de 5 a 10 miembros, tales como un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados de O, S y N. Los ejemplos incluyen grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirazolidinilo, pirrolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo y pirazolilo. Se prefieren los grupos furanilo, tienilo, piridilo y pirimidilo.

Como se usa en este documento, un grupo o resto heterociclilo de 5 a 10 miembros es un anillo carbocíclico C5-C10 monocíclico no aromático, saturado o insaturado, en el que uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, de los átomos de carbono se sustituyen con un resto seleccionado de N, O, S, S(O) y S(O)2. Típicamente, es un anillo de 5 a 6 miembros.

Los grupos y restos heterociclilo adecuados incluyen grupos y restos pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxolanilo, 1,2-dioxaciclohexilo, 1,3-dioxaciclohexilo, 1,4-dioxaciclohexilo y pirazolinilo. Los grupos heterociclilo preferidos son los grupos piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y 1,4-dioxaciclohexano, en particular grupos morfolinilo y 1,4-dioxaciclohexano.

Para despejar cualquier duda, aunque las definiciones anteriores de grupos heteroarilo y heterociclilo se refieren a un resto "N" que puede estar presente en el anillo, como será evidente para el químico experto el átomo N estará protonado (o llevara un sustituyente como se define anteriormente) si está unido a cada uno de los átomos de anillo adyacentes vía un enlace sencillo.

Como se usa en este documento, un resto C3-6 carbocíclico es un anillo hidrocarburo monocíclico no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente es un anillo saturado hidrocarburo (es decir, un resto cicloalquilo) que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los compuestos particularmente preferidos incluyen:

1. (6-Yodo-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.

2. (6-terc-Butil-quinazolin-4-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.

3. [7-(3-Cloro-propoxi)-6-metoxi-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.

4. [6-Metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.

5. [6-(3,4-Difluoro-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de quinazolina con la fórmula (Ib) o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en el que:

- cada R4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

- n es 0, 1 o 2;

- cada R' es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; y

- m es 0, 1 o 2,

2. Un derivado de quinazolina con la fórmula (Ic), o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

en el que:

- cada R4 es igual o diferente y representa halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

- m es 1;

- n es 0, 1 o 2; y

- R'' es -A', -Het-A', -L-A', -Het-L-A', -L-Het-A', -Het-L-Het'-A' o Het-L-Het'-L' en el que:

- A' representa un grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros o carbociclilo C3-6 que se fusiona opcionalmente a otro grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros o carbociclilo C3-6;

- cada Het y Het' es igual o diferente y representa -O-, -S- o -NR'-donde R' es hidrógeno o alquilo C1-4;

- cada L es igual o diferente y representa alquileno C1-4; y

- cada L' es igual o diferente y representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4 o aminoalquilo C1-4,

estando no sustituidos o sustituidos el fenilo, los restos heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en A' por 1, 2 o 3 sustituyentes sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno y alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxi, ciano, nitro y -NR'R", en el que cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-4,

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que cada A' es igual o diferente y es un fenilo no fusionado, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que el fenilo, los restos heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en los grupos A' están no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4,

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que cada A' es igual o diferente y es un grupo no fusionado de heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo que está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan de halógeno, alquilo C1-4 y C1-2 alcoxi.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 0 o 1.

7. Un derivado de la quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, para uso en tratamiento del cuerpo humano o animal.

8. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una infección de flaviviridae.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la infección por flavivirdae es una infección por hepacivirus.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la infección por hepacivirus es una infección por un virus de la hepatitis C.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el medicamento comprende además (a) interferón o un derivado de éste y/o (b) ribavirina o un derivado de ésta.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el derivado del interferón es PEG-interferón y/o el derivado de ribavirina es viramidina.

14. Un producto que contiene: (a) un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable; y (b) interferón o un derivado de interferón y/o ribavirina

o un derivado de ribavirina; para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.

15. Una composición farmacéutica que comprende (a) un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic) como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, y (b) interferón o un derivado de interferón, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

16. E uso de un derivado de quinazolina de fórmula (Ib) o (Ic), como se define en la reivindicación 1 o 2, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de una infección por HCV, mediante la co-administración con un interferón o derivado de interferón.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es [6-(3,4-dimetoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1il-fenil)- amina, o su sal farmacéuticamente aceptable.