DERIVADOS DE PIRAZOL QUE TIENEN AFINIDAD POR RECEPTORES CB1 Y/O CB2.

Derivados de pirazol que tienen afinidad por receptores CB1 y/o CB2. La presente invención se refiere a derivados de pirazol que tienen afinidad para receptores CB1 y/o CB2 cannabinoidérgicos, a los correspondientes solvatos y sales farmacéuticamente aceptable y a sus composiciones farmacéuticas. Más específicamente, la presente invención se refiere a derivados de pirazol que contienen un anillo de tiofeno heterocíclico que tienen afinidad para receptores CB1 y/o CB2 cannabinoidérgicos. Los cannabinoides son compuestos que se derivan de Cannabis sativa, comúnmente conocida como marihuana. Entre los al menos 66 compuestos cannabinoides que caracterizan a la marihuana, los tetrahidrocannabinoles (THC), y el 9 -tetrahidrocannabinol ( 9 -THC) en particular, se consideran los más activos. Las propiedades que en efecto han conducido al uso de la marihuana como agente terapéutico de origen natural en mamíferos y en hombres se han relacionado como los compuestos anteriores. Dichas propiedades son las siguientes: el efecto analgésico, la actividad antiinflamatoria, la reducción de la presión sanguínea e intraocular, la actividad antiemética. Los efectos negativos que se asocian con el uso de marihuana también se han correlacionado con los tetrahidrocannabinoles, con particular referencia a la distorsión psicológica de la percepción, a la pérdida de coordinación motriz, a la euforia, al efecto sedante. La acción farmacológica de los cannabinoides parece correlacionarse directamente con su afinidad hacia dos clases diferentes de receptores específicos pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteína G: receptores CB1, situados en el sistema nervioso central además de en los tejidos periféricos, y receptores CB2, identificados en el cerebelo (Q. J. Lu et ál.; Visual Neurosci.; 2000, 17,9 1-95) pero que se encuentran principalmente en los tejidos periféricos (M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. ; 2001, 25, 743-765). En el cerebro, los receptores CB1 se expresan en gran parte en el hipocampo, en las regiones corticales, en el cerebelo y dentro de los ganglios basales. Entre los tejidos periféricos en los que se han localizado los receptores CB1, se recuerdan los testículos, el intestino delgado, la vejiga urinaria, el conducto deferente. Además, los receptores CB1 se han identificado en el ojo de rata y en el ojo humano, en la retina y en el iris y en el cuerpo ciliar (A. Porcella et ál.; Molecular Brain Research; 1998, 58, 240-245; A. Porcella et ál.; European Journal of Neuroscience; 2000, 12, 1123-1127). En cambio, los receptores CB2 se localizan principalmente en las zonas marginales del bazo, en las amígdalas, además de en varias células del sistema inmunitario, como macrófagos, monocitos, células de la médula ósea, del timo y el páncreas. Otras células del sistema inmunitario en las que los receptores CB2 están presentes significativamente son las células T4 y T8, los leucocitos polimorfonucleados, en particular las células llamadas asesinas naturales y linfocitos B. Los compuestos capaces de interactuar, como agonistas o antagonistas, con los receptores CB2 pueden usarse por lo tanto en el tratamiento de enfermedades en las que están implicados células del sistema inmunitario o trastornos inmunitarios. La activación (modulación) de los receptores CB2 también es importante en el tratamiento de otras enfermedades, como por ejemplo en la osteoporosis, el tratamiento de la isquemia renal y en estados inflamatorios. Los compuestos con afinidad hacia los receptores CB1 pueden usarse en el tratamiento de enfermedades oculares como glaucoma, enfermedades pulmonares como asma y bronquitis crónica, inflamaciones como por ejemplo artritis, alergias y reacciones alérgicas como por ejemplo rinitis alérgica, dermatitis de contacto, conjuntivitis alérgica. Tales compuestos también pueden usarse en el tratamiento del dolor, en casos de ansiedad, en problemas del estado de ánimo, estados de delirio, afecciones psicóticas en general, además de para la esquizofrenia, el tratamiento de la depresión y cuando se usan sustancias de abuso y/o dependencia (por ejemplo alcoholismo y tabaquismo). Los mismos compuestos también pueden usarse para contrarrestar vómitos, náuseas, vértigo, especialmente en el caso de pacientes sometidos a quimioterapia; en el tratamiento de neuropatías, hemicrania, estrés, enfermedades que tienen un origen psicosomático, epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, y en el caso de enfermedad cognitiva y pérdida de memoria. Aplicaciones adicionales de los compuestos que tienen afinidad hacia receptores CB1 son el tratamiento de patologías relacionadas con el apetito (obesidad, bulimia), patologías del tracto gastrointestinal y de la vejiga urinaria, enfermedades cardiovasculares, problemas urinarios y de fertilidad, patologías neuroinflamatorias como por ejemplo esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis viral. Por ejemplo, algunos principios activos agonistas de CB1 se usan satisfactoriamente en el tratamiento de náuseas y vómitos asociado a la quimioterapia y en la estimulación del apetito en pacientes con sida. Compuestos con actividad antagonista hacia receptores CB1 pueden usarse, por ejemplo, en el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, esquizofrenia, obesidad, enfermedades neurológicas (por ejemplo demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, síndrome de Tourette), en la pérdida de memoria, en el tratamiento del dolor, en una enfermedad del sistema nervioso central que implique la neurotransmisión de cannabinoides, en el tratamiento de problemas gastrointestinales y/o cardiovasculares. En relación con las amplias aplicaciones farmacológicas de los cannabinoides, durante los últimos años se han iniciado varios estudios para encontrar endocannabinoides y para la síntesis de nuevos compuestos capaces de interactuar selectivamente hacia las dos subclases de receptores CB1 y CB2 cannabinoidérgicos. Las   investigaciones han conducido por una parte a la identificación de endocannabinoides de anandamida (araquidoniletanolamida) y 2-araquidonilglicerol, por otra parte a la obtención de diferentes clases de compuestos de síntesis, agonistas o antagonistas hacia los receptores CB1 o CB2. La clase de los compuestos que tienen actividad agonista hacia los receptores CB1 (actividad cannabimimética) comprende compuestos de síntesis que tienen una estructura de base directamente derivada de la del 9 -THC, como (-)-11-OH- 8 THC-dimetilheptilo (HU210) y nabilona, y compuestos estructuralmente diferentes del 9 -THC, como aminoalquilindoles de la serie WIN 55.212-2 (M. Pacheco et ál.; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701- 183) o como cannabinoles bicíclicos (cannabinoides no clásicos) que se refieren al compuesto CP 55.940 (M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat.; 2001, 25, 743-765). Los compuestos que tienen actividad cannabimimética muestran in vivo los siguientes efectos: hipoactividad, hipotermia, analgesia y catalepsia (B. R. Martin et ál.; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471-478; P. B. Smith et ál.; J. Pharmacol. Exp. Ther.; 1994, 270, 219-227). Otra clase de compuestos de síntesis que se han mostrado particularmente similares y selectivos hacia receptores cannabinoidérgicos es la de los derivados de ácido 3-pirazolcarboxílico. El compuesto de referencia de esta clase de derivados se indica comúnmente con la abreviatura SR141716A: [N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4- metilpirazol-3-carboxamida], descrito en el documento EP 0656354. En particular, el compuesto SR141716A ha mostrado las siguientes propiedades: una alta afinidad para los receptores CB1 (Ki=1,98±0,36 nM), una selectividad significativa hacia los receptores CB1 (afinidad hacia los receptores CB1 aproximadamente mil veces mayor que para los receptores CB2), capacidad para inhibir la actividad de los cannabinoides, por lo tanto actividad antagonista, en muestras in vivo e in vitro (M. Rinaldi-Carmona et ál.; FEBS Lett.; 1994, 350, 240-244). Partiendo de la base de las propiedades apuntadas, además de varios estudios clínicos y preclínicos, el compuesto SR141716A, renombrado posteriormente por Sanofi-Synthélabo Rimonabant®, está diseñado para ser usado principalmente como principio activo contra el hambre en el tratamiento de la obesidad así como en el tratamiento del tabaquismo. La solicitud de patente US 2001/0053788 describe compuestos de 4,5-dihidro-1H-pirazol como antagonistas potenciales de los receptores CB1. La fórmula general de los compuestos reivindicados se presenta posteriormente en la presente memoria: en la que: Q, Qa, Qb, Qc, Aa, Bb tienen diferentes significados. Compuestos que tienen alta afinidad para los receptores cannabinoidérgicos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I), que tiene afinidad para los receptores CB1 y/o CB2 cannabinoidérgicos: en el que: - R es un grupo seleccionado de los siguientes: - alquilo C1-C10 lineal o ramificado, en el que el extremo de la cadena principal no conectado al átomo de nitrógeno tiene la terminación -CH2-W, siendo W un grupo seleccionado de hidrógeno, halógeno, isotiocianato, CN, OH, OCH3, NH2 -CH=CH2; - arilo, arilalquilo o arilalquenilo, no sustituidos o que tienen de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C7, alquil(C1-C7)-tio, alcoxi C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, ciano, nitro, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, heterociclo saturado o insaturado y fenilo; - A es un grupo seleccionado de los siguientes: - un grupo éter de fórmula: -(CH2)-O-(CH2)v-R", en la que: - v es un número entero igual a 1 o 2; - R" es un heterociclo saturado o insaturado, o un cicloalquilo C3-C15, o un arilo, o un heteroarilo; - un grupo cetónico de fórmula -C(O)-Z, siendo Z un alquilo C1-C8 o un cicloalquilo C3-C15, un heterociclo saturado o insaturado, o un arilo, o un heteroarilo; - un sustituyente que tiene una función hidroxilo de fórmula -CH(OH)-Z, en la que Z es como se define anteriormente; - un sustituyente amídico de fórmula -C(O)-NH-T, siendo T un grupo seleccionado de: - alquilo C1-C8; - haloalquilo C1-C7; - arilo, arilalquilo o arilalquenilo, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre S, N, O, no sustituido o que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes, dichos sustituyentes iguales o diferentes entre sí, seleccionado de halógeno, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquil(C1-C7)-tio y alcoxi C1-C7; - un cicloalquilo C3-C15 no sustituido o sustituido con una o más cadenas alquílicas C1-C7, siendo dichas cadenas de una a cuatro para cicloalquilos C5-C15, siendo de una a tres para el cicloalquilo C4, siendo de una a dos para el cicloalquilo C3; siendo los grupos alquilo iguales o diferentes entre sí; - un grupo que tiene la fórmula: en la que R3 y R4, iguales o diferentes entre sí, representan hidrógeno o alquilo C1-C3, con la condición de que R3 y R4 no sean ambos hidrógeno; 2   - un grupo que tiene la fórmula: en la que R5 representa un alquilo C1-C3 y k es un número entero entre 1 y 3; - un grupo NR1R2, en el que R1 y R2, iguales o diferentes, tienen los siguientes significados: - hidrógeno; - alquilo C1-C7; - arilo, arilalquilo o arilalquenilo no sustituido o que tiene opcionalmente en los anillos aromáticos de uno a cuatro sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquil(C1-C7)-tio y alcoxi C1-C7, en donde en los sustituyentes previos que comprenden cadenas alifáticas C1-C7, se usan preferiblemente cadenas C1-C3; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados forman un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 10 átomos, no sustituido o que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de alquilo C1-C7, fenilo, bencilo, dichos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquil(C1-C7)-tio y alcoxi C1-C7; - B es un grupo seleccionado de: halógeno; hidrógeno; alquilo C1-C4; haloalquilo C1-C6; haloalcoxi C1-C6; alquil(C1-C6)-tio; alcoxi C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; hidroxialcoxi C1-C6; cianometilo; alquil(C1-C6)-sulfonilo; alquil(C1- C6)-sulfinilo y -CH2-NR6R7; en donde: R6 y R7, iguales o diferentes, representan cada uno separadamente: - hidrógeno; - alquilo C1-C7; - arilo, arilalquilo o arilalquenilo, que contienen opcionalmente un heteroátomo seleccionado de S, N, O, no sustituido o que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes, dichos sustituyentes iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquil(C1-C7)-tio y alcoxi C1-C7; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados forman un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 10 átomos de carbono, no sustituido o que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de alquilo C1-C7, fenilo, bencilo, dichos fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alquil(C1-C7)-tio y alcoxi C1-C7; - D es un tiofeno, opcionalmente sustituido con un número de sustituyentes que varía de 1 a 4, siendo dichos sustituyentes iguales o diferentes entre sí, y seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C7, alquil(C1-C7)-tio, alcoxi C1- C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, ciano, nitro, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, isotiocianato, fenilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado y hetereoarilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: - R es un grupo seleccionado de los siguientes: - un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, en el que el extremo de la cadena principal no conectado al átomo de hidrógeno tiene una terminación -CH2-W, siendo W un grupo halógeno; - arilo, arilalquilo o arilalquenilo no sustituido o que contiene de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C7, alquil(C1-C7)-tio, alcoxi C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, ciano, nitro, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, heterociclo saturado o insaturado y fenilo; - A es un grupo sustituyente amida de fórmula -C(O)-NH-T, en la que T tiene los significados que se definen   en la reivindicación 1 para la fórmula (I), excluyendo de dichos significados las fórmulas (IA) y (IB); - B es un grupo seleccionado de: alquilo C1-C4; haloalquilo C1-C6; haloalcoxi C1-C6; alquil(C1-C6)-tio; alcoxi C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; hidroxialcoxi C1-C6; cianometilo y -CH2-NR6R7; en donde: R6 y R7, iguales o diferentes, tienen los significados indicados anteriormente en la fórmula (I), excluyendo hidrógeno; - D es un tiofeno, opcionalmente sustituido con un número de sustituyentes que varía de 1 a 4, siendo dichos sustituyentes iguales o diferentes entre sí, y seleccionados de los siguientes: halógeno, alquilo C1-C7, alquil(C1-C7)tio, alcoxi C1-C7, haloalquilo C1-C7, haloalcoxi C1-C7, ciano, nitro, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, isotiocianato, fenilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado y heteroarilo. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que: - R es un grupo seleccionado de los siguientes: - alquilo C1-C5 lineal o ramificado, en el que el extremo de la cadena principal no conectado al átomo de hidrógeno tiene la terminación -CH2-W, siendo W un grupo halógeno; - arilo, arilalquilo o arilalquenilo, no sustituido o que tiene de uno a cinco sustituyentes, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, alquil(C1-C3)-tio, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1- C3; - A es un grupo sustituyente amida de fórmula: - C(O) -NH-T, en la que T tiene los siguientes significados: - alquilo C1-C8; - haloalquilo C1-C7; - arilo, arilalquilo o arilalquenilo, que contiene opcionalmente un heteroátomo, seleccionado de N, O, S, no sustituido o que tiene de uno a cinco sustituyentes iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquil(C1-C3)-tio y alcoxi C1-C3; - un grupo NR1R2, en el que R1 y R2 tienen los valores anteriores en la fórmula (I); - un cicloalquilo C3-C15 no sustituido o sustituido con una o más cadenas alquílicas C1-C7, siendo dichas cadenas de una a cuatro para cicloalquilos C5-C15, de una a tres para el cicloalquilo C4, siendo de una a dos para el cicloalquilo C3, siendo dichos grupos alquilo iguales o diferentes entre sí; - B es un grupo seleccionado de los siguientes: alquilo C1-C3; haloalquilo C1-C3; haloalcoxi C1-C3; alquil(C1- C3)-tio; alcoxi C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; hidroxialcoxi C1-C3 y -CH2-NR6R7; en donde R6 y R7, iguales o diferentes, tienen los significados indicados enteriormente en la fórmula (I), excluyendo hidrógeno; - D es un tiofeno, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, que son iguales o diferentes entre sí, y seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, alquil(C1-C3)-tio, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es un grupo sustituyente amida de fórmula -C(O)-NH-T, en la que T tiene los significados que se definen anteriormente. 5. Compuesto seleccionado de los siguientes: N-piperidinil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carbohidrazida; N-piperidinil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-di clorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carbohidrazida; 3   N-piperidinil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carbohidrazida; N-piperidinil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carbohidrazida; N-piperidinil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carbohidrazida; N-piperidinil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-homopiperidinil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-pirrolidinil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; p-Metoxifenil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxamida; y p-Metoxifenil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carbohidrazida. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende núcleos quirales en la estructura. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la forma de los correspondientes isómeros cis-trans. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables. 9. Procedimiento para obtener un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende: (i) la síntesis de un ácido de fórmula (II), o de uno de sus derivados reactivos, que comprende las siguientes etapas: - obtener -hidroxi--cetoésteres de fórmula (IV), en la que B y D son como se definen anteriormente, partiendo de un compuesto de fórmula (III), mediante la reacción con un hidruro de metal alcalino y oxalato de dietilo, en un disolvente inerte bajo las condiciones de reacción: 3   - hacer reaccionar los compuestos de fórmula (IV) con una hidrazina de fórmula HN2-NH-R en la que R es como se define anteriormente, estando opcionalmente dicha hidrazina en la forma de sal de hidrocloruro, para obtener el éster etílico del ácido de fórmula (II): - hidrólisis básica con hidróxidos alcalinos en solución hidroalcohólica del éster etílico de la etapa previa para obtener el ácido de fórmula general (II); (ii) cuando A es -(CH2)-O-(CH2)v-R", siendo R" como anteriormente, se parte del éster del ácido de fórmula (II) que se reduce en una primera etapa en un alcohol primario en un disolvente inerte bajo las condiciones de reacción al usar un hidruro metálico orgánico y a continuación al hacer reaccionar el alcohol primario con un haluro de alquilo de fórmula R"-(CH2)Hal, en la que Hal es un halógeno, en presencia de un hidruro alcalino. 10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que, cuando A es -C(O)-Z, definiéndose Z como anteriormente, se usa uno de los siguientes procedimientos: - un éster del ácido de fórmula (II) se hace reaccionar con trialquil-aluminio y un hidrocloruro de amina en un disolvente inerte; añadiendo a continuación a la mezcla de reacción ZMgBr, en donde Z es como anteriormente, y dejando reaccionar hasta que se obtiene el compuesto de fórmula (I) en la que R es -C(O)-Z; - un ácido de fórmula (II), o uno de sus derivados reactivos, se hace reaccionar con una sal metálica orgánica de fórmula Z - Me + en la que Me + es preferiblemente un catión de metal alcalino, en un disolvente inerte bajo las condiciones de reacción, obteniendo el compuesto de fórmula (I) en la que R es -C(O)-Z. 11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que, cuando A es -CH(OH)-Z, definiéndose Z como anteriormente, la síntesis se lleva a cabo en dos etapas: - obtener el compuesto de fórmula (I) en la que R es -C(O)-Z, al usar uno de los siguientes métodos: - un éster del ácido de fórmula (II) se hace reaccionar con trialquilaluminio y un hidrocloruro de amina en un disolvente inerte; añadiendo a continuación a la mezcla de reacción ZMgBr, en donde Z es como anteriormente, y dejando reaccionar hasta que se obtiene el compuesto de fórmula (I) en la que R es -C(O)-Z; - un ácido de fórmula (II) o uno de sus derivados reactivos se hace reaccionar con una sal metálica orgánica de fórmula Z - Me + en la que Me + es preferiblemente un catión de metal alcalino, en un disolvente inerte bajo las condiciones de reacción, obteniendo el compuesto de fórmula (I) en la que R es -C(O)-Z. - hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) en la que R es -C(O)-Z con hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico y obtener el producto final. 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que, cuando A es -C(O)-NH-T, definiéndose T como anteriormente, un derivado reactivo del ácido de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula: H2N-T (VII) en la que T tiene los significados que se definen anteriormente. 13. Compuesto de fórmula (II), o derivados reactivos correspondientes seleccionados de haluros de acilo, anhídridos, anhídridos mixtos, imidazolidas, aductos de éster-amida, ésteres alquílicos C1-C4 lineales o ramificados cuando sea posible, en donde B, D y R tienen los significados que se definen anteriormente. 14. Compuesto seleccionado de los siguientes: Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; 3   Ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Metil-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Metil-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(5-metil-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-cloro-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Bromo-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Metil-tiofen-2-il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Metil-tiofen-2-il)-1-(4-cloro-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico; Ácido 5-(4-Metil-tiofen-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4-etil-1H-pirazol-3-carboxílico. 15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende además alquilsulfato sódico u otro tensioactivo. 17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, que comprende 0,5-20% en peso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 0,05-0,5% en peso de alquilsulfato sódico u otro 3   tensioactivo, y 2,5-10% en peso de un agente disgregante. 18. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un medicamento. 19. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para preparar un fármaco para el tratamiento en mamíferos y en hombres de enfermedades en las que están implicados células del sistema inmunitario o trastornos inmunitarios, osteoporosis, isquemia renal, enfermedades relacionadas con trasplantes de órganos, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, poliartritis reumatoide, anemia autoinmune hemolítica, enfermedad de Behcet, síndrome de Sjögren, espondiloartritis indiferenciada, artritis reactiva, dermatomiositis, enfermedades oculares, enfermedades pulmonares, alergias y reacciones alérgicas, inflamación, dolor, esquizofrenia, depresión, vómitos, náuseas, vértigos, neuropatías, hemicrania, estrés, enfermedades de origen psicosomático, epilepsia, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedades cognitivas y pérdida de memoria, obesidad y bulimia, patologías del tracto gastrointestinal y de la vejiga urinaria, enfermedades cardiovasculares, patologías del aparato urinario y patologías neuroinflamatorias. 20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para preparar fármacos para terapias preventivas del rechazo en el trasplante alogénico y el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad del injerto contra el huésped. 21. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para preparar fármacos para el tratamiento de estados patológicos que derivan del abuso de sustancias adictivas. 22. Uso in vitro de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como agonista o antagonista, o agonista parcial, o antagonista parcial, o agonista opuesto, o antagonista opuesto, o agonista parcial opuesto de receptores CB1 y/o CB2. 23. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como radiomarcadores para la identificación y el marcaje de los receptores CB1 o CB2 cannabinoidérgicos en mamíferos o en hombres. 24. Uso de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para obtener ligandos para el aislamiento, la purificación y la caracterización de los receptores CB1 o CB2 y en la identificación de los sitios activos. 3