Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta.Nuevos derivados alquílicos y cicloalquílicos disustituidos por pirazol-3-carboxamidas,

así como su procedimiento de obtención. Estos compuestos presentan propiedades, entre otras, para la inducción de saciedad y control de la ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico

Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta.

La presente invención se enmarca en el sector farmacéutico. Se refiere a nuevos derivados alquílicos y cicloalquílicos disustituidos por pirazol-3-carboxamidas como herramienta farmacológica y como fármacos para la inducción de saciedad y control de la ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico.

Estado de la técnica anterior

La obesidad consiste en un aumento del tejido adiposo, lo que se manifiesta por un incremento del peso corporal. Hoy día, se considera como una enfermedad crónica. La Organización Mundial de la Salud prevé que en 2015 habrá unos 2300 millones de adultos con sobrepeso y unos 700 millones con obesidad. En la actualidad, se sabe que la obesidad tiene graves consecuencias para la salud y está considerada como un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares, dermatológicas, gastrointestinales, diabéticas, osteoarticulares y/o de algunos cánceres como el cáncer de colon. Sin embargo, los fármacos para tratar la obesidad siguen siendo escasos: a) un inhibidor de lipasa llamado orlistat (Xenical® de Roche) con efectos secundarios gastrointestinales, b) un inhibidor central de recaptación de dopamina, serotonina y noradrenalina llamado sibutramina (Meridia® o Reductil® de Abbott Laboratorios) no exento de efectos cardiovasculares, c) una anfetamina llamada fentermine (Adiplex-P de Gate Pharmaceuticals y lonamina de Medeva Pharmaceuticals) que puede aumentar la presión arterial y provocar insomnio, y d) Rimonabant (SR141716A, Acomplia®, Zimulti®) es el primer antagonista de los receptores cannabinoides tipo 1 CB1 aprobado en 2006 por la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de pacientes obesos o pacientes con sobrepeso con factores de riesgo asociados, tales como diabetes tipo 2 o dislipidemia.

Dentro de este contexto, los receptores cannabinoides tipo 1 CB1 representan una diana terapéutica validada para los tratamientos de la obesidad y del control del apetito (Piomelli y col. The endocannabinoid system as a target for therapeutic drugs. Trends Pharmacol. Sci. (2000) 21, 218; Gómez y col. A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J. Neurosci.(2002) 22, 9612; Kirkham y col. Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br. J. Pharmacol. (2002) 136, 550). Estos receptores pertenecen al sistema endocannabinoide, que juega un papel fundamental en la regulación del consumo energético, de la síntesis y el almacenamiento de ácidos grasos, y del metabolismo de lípidos y glucosa (Makryannis y col. Physiol. Behav. (2008): 671). Los receptores cannabinoides CB1 fueron clonados en 1991 por Matsuda y col. (Nature (1990): 561) y se encuentran en alta densidad en el cerebro, y a nivel periférico en los tejidos adiposos, el páncreas, el tracto gastrointestinal y el hígado. Se ha demostrado que los antagonistas del receptor cannabinoide CB1 son capaces de reducir el consumo de alimentos disminuyendo el apetito, lo que afecta al metabolismo energético. En esta línea argumental, los ensayos clínicos llamados RIO (Rimonabant In Obesity)(Van Gaal LF y col. RIO-Europe study group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet (2005) 365:1389; Pi-Sunyer FX y col. RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. JAMA (2006) 295:761; Scheen AJ y col. RIO Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes. Lancet (2006) 368:1160) mostraron la eficacia de rimonabant como agente anti-obesidad.

Sin embargo, en octubre de 2008, la Agencia Europea del Medicamento decide la suspensión temporal de Acomplia® debido a un posible riesgo de depresión y trastornos psiquiátricos, hecho que explica la necesidad de ampliar los ensayos clínicos actuales, y el desarrollo de nuevos agentes que mejoren las características del mismo.

La estructura química de Rimonabant presenta el grupo pirazol-3-carboxamida, que ha sido descrito en la literatura como modulador de la actividad de los receptores cannabinoides (FR2789078, WO2005037199, WO0129007, US2005080087, WO2004052864, WO2004058744, WO2003020217, US6509367, WO0046209, EP0656354, WO2005037199, US6100259, WO9719063, EP0979228, US5948777, WO9831227, WO2006133926, WO2007028849).

Por otro lado, desde el punto de vista estructural Yildirim y col. (Journal of Molecular Structure (2005) 738: 275), publicaron compuestos con dos grupos pirazol-3-carboxamidas separados por un espaciador de naturaleza alquílica, además de otras diferencias estructurales, en este documento no se describía ninguna actividad relacionada con la descrita para los nuevos compuestos que se enumerarán más adelante.

En vista de los resultados anteriores es necesario buscar nuevos compuestos con potencial terapéutico que no presenten los problemas de efectos adversos, y que presenten buenas propiedades farmacéuticas.

Descripción de la invención

Los compuestos de la presente patente son una nueva clase de moléculas capaces de inducir saciedad y controlar la ingesta en mamíferos. Por lo tanto, pueden inhibir la ganancia de la masa corporal y regular el metabolismo lipídico. Los compuestos de la presente invención, sus sales y su composición farmacéutica son útiles para el tratamiento de las enfermedades o situaciones patológicas derivadas de sobrepeso u obesidad.

La presente invención se refiere a derivados alquílicos y cicloalquílicos disustituidos por pirazol-3-carboxamidas con propiedades, entre otras, para la inducción de saciedad y control de la ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico.

Un aspecto de la presente invención lo constituye un derivado alquílico o cicloalquílico disustituido por pirazol-3-carboxamidas, en adelante compuesto de la invención, basada en la formula general (I):

o una sal, prodroga o solvato del mismo;

donde:

- X representa un grupo alquilo o cicloalquilo.

- R₁, R₂, R₄ y R₅ son independientemente halógeno (Cl, F, Br, I), OH, alcoxi o alquilo (C₁-C₆).

- R₃ y R₆ son independientemente H o alquilo (C₁-C₆).

- n y m toman valores entre 0 y 3. Es decir, los fenilos puede estar o no sustituidos. Si lo están, pueden tener varios sustituyentes.

En una realización preferida, R₁, R₂, R₄ y R₅ son halógenos y más preferiblemente son iguales y representan un átomo de Cl. En otra realización preferida R₃ y R₆ son H.

Los valores de n y m son 0, 1, 2 ó 3, siendo preferido n igual a 2 y m igual a 1.

Por todo ello, una realización preferida se refiere a compuesto de fórmula general (II):

Cuando n es igual a 2, los sustituyentes R₁ y R₄ están preferiblemente en posición "orto" y "para" del fenilo, con respecto a la sustitución del pirazol.

Cuando m es igual a 1, los sustituyentes R₂ y R₅ están preferiblemente en posición "para" del fenilo.

X representa un grupo alquilo o cicloalquilo. Preferiblemente alquilo(C₁-C₁₈).

El grupo espaciador X, es preferiblemente un grupo alquilo o cicloalquilo. Más preferiblemente un grupo alquilo (C₁-C₁₈) y aún más preferiblemente (C₃-C₁₂). Además de la novedad de la disustitución con 2 grupos pirazol-3 carboxamida como reguladores de ingesta, los datos obtenidos muestran que la longitud de este grupo espaciador X es una propiedad crucial para la actividad o inactividad de los compuestos finales obtenidos.

En una realización preferida, dicho compuesto de fórmula general (I) o (II) se selecciona, pero sin limitarse, del grupo...

1. Compuesto de fórmula (I)

o una sal, prodroga o solvato del mismo;

donde:

X representa un grupo alquilo (C₁-C₁₈) o cicloalquilo (C₁-C₈)

R₁, R₂, R₄ y R₅ son iguales o diferentes y se seleccionan de entre halógeno, OH, alcoxi o alquilo (C₁-C₆)

R₃ y R₆ son iguales o diferentes y se seleccionan de entre H o alquilo (C₁-C₆)

n y m toman valores entre 0 y 3.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R₁, R₂, R₄ y R₅ son halógeno.

3. Compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 o 2 donde R₃ y R₆ son H.

4. Compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 a 3 donde n es 2 y m es 1.

5. Compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 a 4 donde X es un alquilo (C₃-C₁₂).

6. Compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 a 5 seleccionado de la lista que comprende:

- N,N'-Propano-1,3-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],

- N,N'-Butano-1,4-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],

- N,N'-Hexano-1,6-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],

- N,N'-Heptano-1,7-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],

- N,N'-Octano-1,8-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],

- N,N'-Nonano-1,9-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],

- N,N'-Decano-1,10-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida], o

- N,N'-Dodecano-1,12-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].

7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Composición según la reivindicación 7 caracterizada porque comprende, además, uno o más principios activos.

9. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de un medicamento.

10. Uso del compuesto según reivindicación 9 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la falta de control de la ingesta o de regulación de metabolismo lipídico.

11. Uso del compuesto según la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes, obesidad, síndrome metabólico o enfermedades cardiovasculares.

12. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como cosmético.

13. Cosmético que comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

14. Uso del cosmético según la reivindicación 13 para la reducción de la grasa subcutánea.

15. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que caracterizado por la reacción de un cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico con un N,N'diaminoalquilo o N,N'diaminocicloalquilo.