DERIVADOS DE MENTANOCARBOXAMIDA QUE TIENEN PROPIEDADES DE ENFRIAMIENTO.

Compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que X e Y se seleccionan como sigue :

(i) X es H e Y se selecciona del grupo que comprende**Fórmula** y ó (ii) X e Y forman en conjunto un radical bivalente seleccionado del grupo que comprende -N=CHO- y -N=CH-S- y que forman así junto con los átomos de carbono a los cuales se une el radical un anillo de 5 miembros

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que tienen propiedades de enfriamiento.

**(Ver fórmula)**

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Los compuestos de enfriamiento, es decir, compuestos químicos que imparten una sensación de enfriamiento a la piel o a las membranas mucosas del cuerpo, son bien conocidos en la técnica y son ampliamente utilizados en una variedad 5 de productos tales como productos alimenticios, productos del tabaco, bebidas, dentífricos, lavados bucales y artículos de tocador.

Una clase de compuestos de enfriamiento que ha tenido un éxito sustancial consiste en las carboxamidas p-mentano n-sustituidas. Se describen ejemplos de estos compuestos, por ejemplo, en las patentes británicas GB 1.351.761-2 y la patente de Estados Unidos US 4.150.052. 10

Ahora se ha encontrado que una selección en particular de dichos compuestos muestra un efecto de enfriamiento que es sorprendentemente fuerte y duradero. La presente invención por lo tanto da a conocer un compuesto de fórmula I

en la que X e Y se seleccionan como sigue:

(i) X es H e Y se selecciona del grupo que comprende 15

y

ó

(ii) X e Y forman en conjunto un radical bivalente seleccionado del grupo que comprende -N=CHO- y -N=CH-S- y que 20 forman así junto con los átomos de carbono a los cuales se une el radical un anillo de 5 miembros.

Ejemplos específicos de compuestos de fórmula I se muestran a continuación:

Los compuestos se pueden preparar y aislar fácilmente por métodos reconocidos en la técnica.

Éstos se distinguen de compuestos similares de la técnica anterior por su efecto de enfriamiento sorprendentemente alto (hasta 100 veces más elevado que compuestos similares conocidos) y por la longevidad del efecto de enfriamiento, lo que añade atractivo en una gran variedad de productos. 5

Por ejemplo, se pidió a un pequeño grupo de panelistas que cataran varias soluciones de compuestos de enfriamiento e indicaran qué soluciones tenían una intensidad de enfriamiento similar o ligeramente superior que una solución de mentol a 2 ppm. Los resultados se muestran en la tabla 1.

Tabla 1 Experimento sobre la intensidad de enfriamiento

Compuesto químico

Concentración

1-mentol

2,0 ppm

N-4-(pirazol-1-il)-fenil-3-p-mentanocarboxamida

0,02 ppm

N-4-([1,2,4]triazol-1-il)-fenil-3-p-mentanocarboxamida

0,02 ppm

N-3-(oxazol-5-il)-fenil-3-p-mentanocarboxamida

0,1 ppm

N-4-(oxazol-5-il)-fenil-3-p-mentanocarboxamida

0,5 ppm

N-benzooxazol-4-il-3-p-mentanocarboxamida

0,02 ppm

N-benzotiazol-6-il mentanocarboxamida

0,3 ppm

10

De la tabla 1, se observa que los compuestos de fórmula I son hasta 100 veces más fuertes que el mentol, el compuesto de enfriamiento de referencia. Los compuestos de fórmula I son también mucho más fuertes y duraderos que WS-3, el mejor compuesto de enfriamiento de la técnica anterior.

Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en productos que se aplican en la boca o en la piel para dar una sensación de enfriamiento. El término “aplicar” se refiere a cualquier forma de poner en contacto, por ejemplo, 5 ingestión oral o, en el caso de los productos de tabaco, inhalación. En el caso de aplicación en la piel, puede ser, por ejemplo, incluyendo el compuesto en una crema o un bálsamo, o en una composición pulverizable. Por lo tanto, la presente invención también da a conocer un método para proporcionar un efecto de enfriamiento en la boca o piel aplicando a las mismas un producto que comprende un compuesto tal como se ha descrito anteriormente. La presente invención también da a conocer una composición que proporciona una sensación de enfriamiento en la piel o en la 10 cavidad oral, que comprende un compuesto tal como se ha definido anteriormente.

La presente invención se describe adicionalmente a continuación mediante los siguientes ejemplos no limitantes, que describen realizaciones preferentes.

Ejemplo 1

Preparación de N-benzooxazol-4-il 3-p-mentanocarboxamida 15

A un matraz, se añadieron 0,5 g (3,7 mmol) de benzooxazol-4-ilamina, 0,7 mL de trietilamina y 10 mL de diclorometano. La mezcla se enfrió hasta 0 oC y se añadieron 0,71 g de cloruro de p-mentanocarboxilo gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. A la mezcla de reacción, se añadieron 10 mL de agua. La mezcla se separó. La capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mL de agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto crudo, que se 20 purificó sobre gel de sílice para obtener 0,46 g del producto deseado con las siguientes propiedades espectroscópicas:

MS: 300 ([M+]), 133, 97, 83

1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 8,35 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,54 (br. s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 2,25 (t, 1H), 1,91 -1,61 (m, 5H), 1,5-1,23 (m, 2H), 1,17-0,9 (m, 2H), 0,94 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,85 (d, 3H)

Ejemplo 2 25

Preparación de N-benzooxazol-6-il 3-p-mentanocarboxamida:

Una preparación similar a la descrita en el ejemplo 1 da el producto deseado con las siguientes propiedades espectroscópicas

MS: 300 ([M+]), 133, 97, 83

1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 8,33 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 2,4 (ddd, 1H), 1,88-1,54 (m, 5H), 1,37 (m, 1H), 30 1,0-1,3 (m, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,82 (d, 3H)

Ejemplo 3

Preparación de N-benzotiazol-6-il mentanocarboxamida:

Una preparación similar a la descrita en el ejemplo 1 da el producto deseado con las siguientes propiedades espectroscópicas: 35

MS: 316 ([M+]), 150, 97, 83

1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 9,12 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 2,2 (ddd, 1H), 1,88-1,54 (m, 5H), 1,21-1,47 (m, 4H), 0,99 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,85 (d, 3H)

Ejemplo 4

Preparación de N-4-([1,2,4]triazol-l-il)-fenil-3-p-mentanocarboxamida 40

Una preparación similar a la descrita en el ejemplo 1 da el producto deseado con las siguientes propiedades espectroscópicas:

MS: 326 ([M+]), 160, 97, 83

1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 8,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (s, 4H), 2,26 (t, 1H), 1,9-1,5 (m, 5H), 1,45 -1,3 (m, 1H), 1,25-1 (m, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) 45

Ejemplo 5

Preparación de N-4-(oxazol-5-il)-fenil-3-p-mentanocarboxamida:

Una preparación similar a la descrita en el ejemplo 1 da el producto deseado con las siguientes propiedades espectroscópicas:

MS: 326 ([M+]), 160, 139, 97, 83 5

1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 8,19 (s, 1H), 7,66 (s, 4H), 7,42 (s, 1H), 2,35 (ddd, 1H), 1,88-1,54 (m, 5H), 1,4-1,35 (m, 1H), 1,0-1,3 (m, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,84 (d, 3H)

Ejemplo 6

Preparación de N-3-(oxazol-5-il)-fenil-3-p-mentanocarboxamida:

Una preparación similar a la descrita en el ejemplo 1 da el producto deseado con las siguientes propiedades 10 espectroscópicas:

MS: 326 ([M+]), 160, 139, 97, 83

Ejemplo 7

Aplicación en lavados bucales

Alcohol al 95% 177 mL 15

Sorbitol al 70% 290 g

Compuesto del ejemplo 1 como

solución al 1% en alcohol 10 mL

Aceite de menta, sin terpenos 0,300 g

Salicilato de metilo 0,640 g 20

Eucaliptol 0,922 g

Timol 0,639 g

Ácido benzoico 1,500 g

Pluronic F127 5,000 g

Sacarina sódica 0,600 g 25

1. Compuesto de fórmula I

en la que X e Y se seleccionan como sigue: 5

(i) X es H e Y se selecciona del grupo que comprende

y

ó 10

(ii) X e Y forman en conjunto un radical bivalente seleccionado del grupo que comprende -N=CHO- y -N=CH-S- y que forman así junto con los átomos de carbono a los cuales se une el radical un anillo de 5 miembros.

2. Producto que comprende un compuesto, según la reivindicación 1, que proporciona un efecto de enfriamiento en la boca o en la piel.

3. Composición que proporciona una sensación de enfriamiento en la piel o en la cavidad oral, que comprende un 15 compuesto según la reivindicación 1.

4. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que comprende