Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)**(I) en la que: Rf es un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en el que de 1 a 17 átomos de hidrógeno están sustituidos por 1 a 17 átomos de flúor;

R es amino, amino sustituido, hidroxilo, nitro, halógeno, alcoxi, fosfato o una cadena lateral de un aminoácido, y sus sales farmacéuticamente aceptables

Campo de la invención

La presente invención está dirigida al campo de la síntesis farmacéutica, especialmente a la síontesis de medicamentos anticancerosos.

Técnicas antecedentes

En el mundo actual, el cáncer es una enfermedad que presenta la máxima incidencia y grado de mortalidad. Amenaza seriamente a los seres humanos y a su salud y sigue siendo un rompecabezas para los investigadores. Al comienzo de los años de la década de 1970 los científicos no conocían nada sobre la causa de la formación de cánceres. Tenían que encontrar a ciegas remedios anticancerosos. En 1966 el National Cancer Institute empezó a fundar el proyecto de exploración de fármacos químicos. Se ensayaron uno por uno miles y miles de productos químicos que tuvieran el potencial de tratar el cáncer. Como resultado de ello se desarrollaron muchos fármacos quimiterapéuticos, tales como ácido aminometilfólico, ciclofosfamida, cisplatino, fluorouracil, pacilitaxel, etc. Aunque esta clase de fármacos citotóxicos puede mejorar o eliminar algunos síntomas patológicos de la enfermedad, un tratamiento continuo usualmente causa una serie resistencia a múltiples fármacos, lo que conduce a un efecto menos curativo del tratamiento. Lo que hace peores las cosas es que el cáncer desarollará resistencia a restos fármacos, y luego puede ser imposible el tratamiento futuro.

En 1971, el Dr. Folkman expuso por primera vez la teoría de la angiogénesis. Hizo las siguientes audaces hipótesis:

(1) el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis, (2) el tumor puede estimular la formación de esta clase de vaso sanguíneo iniciativamente, (3) el tumor puede secretar algunas sustancias químicas que pueden compulsar al vaso sanguíneo a crecer hacia el tumor y crecer las ramas. El crecimiento del tumor sólido depende de la cantidad de células neoplásicas y las células endoteliales del vaso sanguineo del tumor. Estas dos clases de células dependen una de la otra para su existencia mutua. La fluctuación de la cantidad de cualquier clase de células puede causar inevitablemente la correspondiente fluctuación de la otra. Por ello, cualquier fármaco que pueda inhibir las células neoplásicas o las células endoteliales del vaso sanguíneo del tumor es útil en el tratamiento de cánceres. La inhibición de células neoplásicas es quimioterapia usando sobre todo fármacos citotóxicos, y la inhibición de cálulas endoteliales es terapia antiangiogénica que recientemente es la más perceptible. De acuerdo con la hipótesis del Dr. Folkman, el crecimiento y transferencia de un tumor sólido descansa en la neovascularización. Así, si se inhibe la formación de vasos sanguíneos del tumor, las células tumorales morirán a causa de la falta de sangre y suministro de oxígeno; y, sucesivamente, se retrasa el crecimiento del tumor y se inhibe la transferencia del tumor. Ahora se ha demostrado que la angiogénesis de nuevos vasos sanguíneos es un requerimiento para que crezca un tumor. Un tumor que tiene un volumen de menos de 1-2 mm3 puede sobrevivir mediante la obtención de nutrientes de los tejidos del entorno por ósmosis. En ese momento el tumor crece lentamente porque su desarrollo futuro debe descansar en la angiogénesis para obtener suficiente nutrición. La angiogénesis tumoral es un proceso multietapa que implica retracción de pericitos de la superficie abluminal de la capilaridad, liberación de proteasas de las células endoteliales activadas, degradación de la matriz extracelular (ECM) que rodea los vasos preexistentes, migración de células endotelilas hacia un estímulo angiogénico y su proliferación, formación de estructuras de tipo tubular, fusión de los vasos formados e iniciación de la corriente sanguínea. Este proceso se regula por el factor de secreción interna del nervio de base y factores de crecimiento expresados por células tumorales y células madre tumorales.

La terapia antiangiogénica ataca células endoteliales vasculares similares que rodean diferentes tumores. Excepto por la mayor velocidad de proliferación de las células endoteliales vasculares de tumor, no hay una diferencia aparente entre ellas y las normales. Las células endoteliales vasculares normales tienen un tiempo de vida más prolongado y un genotipo más estable. Excepto para las células de nervios, la célula endotelial es una clase de células que tienen el tiempo de vida más largo. Entre las células endoteliales, de la pared vascular en la edad adulta, sólo en torno a un 0,01% de ellas están en estado de división. La célula endoltelial vascular de tumor se diferencia de la célula endotelial vascular normal de varias maneras. La célula endotelial vascular de tumos tiene una velocidad de proliferación que es de media 50 veces mayor que la de la célula endotelial vascular normal y por tanto es menos madura. Consecuentemente, los factores inhibitorios vasculares tienen una especifidad relativa para vasos sanguíneos tumorales, mientras que no tienen un efecto digno de mención alguno sobre la vasculatura de células normales. En comparación con la quimioterapia tradicional, que directamente selecciona dianas de céluas tumorales, la terapia antiangiogénica tiene algunas ventajas significativas: (1) los fármacos antiangiogénicos tienen una buena especifidad porque la angiogénesis se inicia una vez que se presenta el tumor. Los fármacos antiangiogénicos seleccionan directamente dianas de células endoteliales neovasculares. Por tanto, morirán miles de células tumorales debido a la falta de oxígeno a medida que se destruye uno cualquiera de los vasos que causan oclusión. Estudios afines han demostrado que mueren el 99% de las células tumorales en un sitio

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isquémico 2 horas después de tratamiento con fármacos antiangiogénicos. (2) A causa de que las células endoteliales vasculares están expuestas en sí a la corriente sanguínea, se pueden seleccionar por los fármacos como dianas directamente. Los fármacos antiangiogénicos no matarán directamente las células tumorales y justo cambiarán la formación y la velocidad de crecimiento de las células. La dosificación terapéutica de los fármacos antiangiogénicos es tan pequeña como de sólo 1/10-1/100 de la dosis máxima tolerada (MTD). A causa de la efectividad terapéutica alta con pequeñas dosis, no se generan efectos adversos como los derivados de la radioterapia y la quimioterapia. (3) Las células endoteliales tienen una expresión de genes relativamente estable y no es fácil que produzcan resistencia a fármacos. La velocidad de proliferación de las células endoteliales vasculares es varias decenas de veces la de tejidos normales. Los inhibidores de angiogénesis tienen efectos selectivos sobre las células endoteliales vasculares de tumor, que proliferan rápidamente, y tienen efectos muy limitados sobre loa tejidos normales. Los inhibidores de angiogénesis tienen grandes ventajas.

La familia de las combretáceas de arbustos y árboles, que se encuentra en zonas tropicales y subtropicales, está bien representada en las prácticas médicas tradicionales. Hay 25 géneros combretum conocidos usados para el tratamiento de le enfermedad de Hansen y cánceres en África e India. Al final de la década de 1970, después de amplia exploración, el National Cancer Institute encontró que las plantas del género combretum pueden inhibir fuertemente la célula leucémica linfocítica P388. Desde el comienzo de la década de 1980, había un gran interés en el estudio de esta clase de plantas. Durante este período, el Dr. G. Robert Petit, director del Cancer Research Institute de la Universidad del estado de Arizona, y sus colegas aislaron combretastatinas del árbol sauce africano Combretum caffrum que ha sido usado por los zulúes como remedio y como pintura para lanzas. En el Journal of Canadian Chemistry, el Dr. George R. Petit señaló que la corteza del árbol tenía actividad antitumoral. Después no sólo se han aislado e identificado muchos compuestos que tienen una actividad alta, sino que también se ha desarrollado la investigación de su mecanismo farmacológico y la modificación de sus estructuras. El grupo del Dr. Petit comenzó primeramente un estudio en profundidad en este campo. Este grupo estudia las plantas del género Combretum, lo que dio por resultado el aislamiento de una serie de fenantrenos, estilbenos y bibencilos activos. Fue especialmente importante el descubrimiento de las combrestatinas A-1 y A-4 (denominadas en lo que sigue CA-4 y CA-1, representadas por la fórmula II) . inhibidoras muy potentes del crecimiento celular y la tubulina. Ambas demostraron ser inhibidores excepcionalmente fuertes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I) 5 en la que:

Rf es un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en el que de 1 a 17 átomos de hidrógeno están sustituidos por 1 a 17 átomos de flúor; R es amino, amino sustituido, hidroxilo, nitro, halógeno, alcoxi, fosfato o una cadena lateral de un aminoácido, y sus

sales farmacéuticamente aceptables,

10 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Rf y R se seleccionan entre los siguientes grupos:

(a) Rf es fluorometilo, R es hidroxilo;

(b) Rf es fluorometilo, R es amino o amino sustituido;

(c) R es fluorometilo, R es fosfato disódico o fosfato amónico o una sal interna de fosforilcolina, o

(d) Rf es fluorometilo, R es –NH(COCHR'NH)m-H, R' es hidrógeno, una cadena lateral de un aminoácido

15 natural, fenilo, m es un número entero de 1 a 3.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Rf y R se seleccionan entre los siguientes grupos:

(a) Rf es fluoroetilo, R es hidroxilo;

(b) Rf es fluoroetilo, R es amino o amino sustituido; 20 (c) Rf es fluoroetilo, R es fosfato disódico o fosfato amónico o una sal interna de fosforilcolina, o

(e) Rf es fluoroetilo, R es –NH(COCHR'NH)m-H, R' es hidrógeno, una cadena lateral de un aminoácido natural, fenilo,

m es un número entero de 1 a 3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Rf y R se seleccionan entre los siguientes grupos: 25 (a) Rf = -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2C F3, -CH2CHF2 o –CF2 CF3, R = OH o –OPO3Na2; o

(b) Rf = -CHF, -CHF2, -CF3, -CH2F3, -CH2CHF2 o –CF2CF3 , R = -NH2 o -NHCOCH(NH2)CH2OH.

5. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de:

(1) en condiciones de catalizador de transferencia de fase, el 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído III se fluoroalcoxila con un reactivo que contiene flúor, sintetizándose 4-fluoroalcoxi-3metoxibenzaldehído, representado por la fórmula V:

**(Ver fórmula)**

(2) usando difenilfosfina de litio, se desmetila 4-fluoroalcoxi-3-metoxibenzaldehido, sintetizándose 4

(3) se protege el hidroxilo de 4-fluoroalcoxi-3-hidrobenzaldehído VI, y luego se hace reaccionar con

fluoroacoxi-3-hidroxibenzaldehído, representado por la fórmula VI:

**(Ver fórmula)**

iluro de 3,4,5-trimetoxibenciltrifenilfosfonio por reacción de Wittig y el compuesto resultante se 5 libera de la protección, obteniéndose el compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación

1.

6. Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de:

(a) en condiciones de catalizador de transferencia de fase, el 4-hidroxibenzaldehído IV se fluoroalquila con un reactivo que contiene flúor, sintetizándose el 4-fluoroalcoxibenzaldehído representado por la fórmula VII:

**(Ver fórmula)**

(b) el 4-fluoroalcoxibenzaldehído VII se nitra en la posición 3 del anillo de fenilo con ácido nítrico y

anhídrido acético, sintetizándose el 4-fluoroalcoxi-3-nitrobenzaldehído representado por la fórmula 15 VIII:

**(Ver fórmula)**

(c) el 4-fluoroalcoxi-3-nitrobenzaldehído VIII se hace reaccionar con iluro de 3,4,5trimetoxibenciltrifenilfofina por reacción de Wittig, obteniéndose el compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1.

7. El procedimiento de la reivindicación 5 o 6, en el que el reactivo que contiene flúor es un fluorohalometano o fluoroalquilsulfonato.

8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en una cantidad terapéuticamente eficaz y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un inbibidor de unión de la tubulina.

25 10. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades causadas por angiogénesis anormal.