Profármacos inhibidores de la esfingosina cinasa.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

donde

R1 es H, Cl o F;

R2 es H o alquilo;

m es 1 o 2;

n es 1, 2, 3, 4 o 5; y

cada R3 es independientemente H, -C(O)alquilo, -C(O)CH2CH2C(O)OH, R4, -C(O)NR5R6, -P(O)(OR7)2 o glucosilo, siempre que al menos un R3 no sea H,

donde

R4 es un aminoácido natural o no natural unido a través del resto carboxilo como un éster,

R5 es H o alquilo,

R6 es H o alquilo, y

cada R7 es independientemente H o alquilo,

donde cada alquilo tiene independientemente 1-20 átomos de carbono.

Profármacos inhibidores de la esfingosina cinasa

Patrocinio del gobierno Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno a través de la Subvención R44 DK071395 otorgada por el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos. Por consiguiente, el gobierno de los Estados Unidos puede tener ciertos derechos sobre la presente invención.

Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los EE.UU. número de serie 61/159.723, presentada el 12 de marzo de 2009.

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos profármacos cuyos metabolitos son capaces de inhibir la esfingosina cinasa y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La invención también se refiere a métodos para el uso de estos compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de la enfermedad hiperproliferativa, la enfermedad inflamatoria o la enfermedad angiogénica.

Antecedentes de la invención Los mecanismos y efectos de la interconversión de los esfingolípidos han sido objeto de un creciente cuerpo de investigación científica. La esfingomielina es un componente básico de las membranas celulares y sirve como precursor de mensajeros lipídicos potentes que tienen profundos efectos celulares. Como se describe a continuación, el metabolismo de estos lípidos está involucrado de forma crítica en la biología de las enfermedades hiperproliferativas, inflamatorias y angiogénicas. En consecuencia, la manipulación de estas vías metabólicas es un método para el tratamiento de una diversidad de enfermedades.

La ceramida es producida por la hidrólisis de esfingomielina en respuesta a varios estímulos, incluyendo factores de crecimiento y citocinas inflamatorias. La ceramida puede ser hidrolizada por la acción de la ceramidasa para producir esfingosina. La esfingosina después es fosforilada por la esfingosina cinasa (SK) para producir esfingosina-1-fosfato (S1P) . La evidencia demuestra que la S1P es un segundo mensajero crítico que ejerce acciones proliferativas y antiapoptóticas. Además, la ceramida potencia la apoptosis en respuesta a antineoplásicos, incluyendo taxol y etopósido. Además, la ceramida parece inducir la apoptosis en las células tumorales sin matar a las células normales inactivas. Los estudios en diversas líneas celulares indican consistentemente que la S1P es capaz de inducir la proliferación y proteger las células de la apoptosis. En conjunto, los datos demuestran que el equilibrio entre los niveles celulares de ceramida y de S1P determina si una célula prolifera. Por tanto, la alteración de este equilibrio mediante la reducción de la producción de la S1P dentro de las células hiperproliferativas es un método eficaz para tratar los trastornos que surgen de la proliferación celular anormal.

La esfingosina cinasa es responsable de la producción de la S1P en las células. El ARN que codifica la SK se 45 expresa en la mayoría de los tejidos, apareciendo a menudo los niveles más altos en el tejido tumoral que en el tejido normal correspondiente. Una diversidad de factores proliferativos, incluyendo los activadores de la proteína cinasa C (PKC) , el suero de ternera fetal, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNFα) , elevan rápidamente la actividad de la SK celular. Esto promueve la proliferación e inhibe la apoptosis de las células diana. Además, se ha demostrado un papel oncogénico de la SK. A la inversa, la inhibición de la SK mediante la transfección con un mutante de la SK dominante negativo o mediante el tratamiento de las células con el inhibidor de la SK inespecífico D-eritro-N, Ndimetilesfingosina (DMS) bloquea la transformación mediada por la H-Ras oncogénica. Puesto que la activación anormal de la Ras, así como la sobreexpresión y mutación de los genes de la familia ras, aparece con frecuencia en diferentes tipos de cáncer, estos resultados indican un papel importante de la SK en estas enfermedades.

Además, se ha demostrado que la S1P tiene varios efectos importantes sobre las células que median las funciones inmunitarias. Las plaquetas, los monocitos y los mastocitos secretan S1P tras su activación, promoviendo cascadas inflamatorias en el sitio del daño tisular. Se requiere la activación de la SK para las respuestas de señalización ya que la capacidad del TNFα para inducir la expresión de la molécula de adhesión a través de la activación del factor nuclear kappa B (NFκB) es mimetizada por la S1P y es bloqueada por la DMS. De forma similar, la S1P mimetiza la capacidad del TNFα para inducir la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la síntesis de la prostaglandina E2 (PGE2) , y la atenuación génica de la SK por interferencia del ARN bloquea estas respuestas al TNFα. La S1P también es un mediador de la entrada de calcio durante la activación de neutrófilos por el TNFα y otros estímulos, conduciendo a la producción de superóxido y otros radicales tóxicos. Por tanto, la reducción de la producción de la 65 S1P en las células inmunes y sus tejidos diana puede ser un método eficaz para tratar los trastornos que surgen de la inflamación anormal. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen la enfermedad intestinal inflamatoria, la artritis, la

aterosclerosis, el asma, la alergia, la insuficiencia renal inflamatoria, el shock circulatorio, la lesión por isquemiareperfusión, la insuficiencia orgánica post-quirúrgica, el trasplante de órganos, la esclerosis múltiple, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la inflamación de la piel, la enfermedad periodontal, la psoriasis y las enfermedades de la inmunidad mediadas por linfocitos T.

La angiogénesis se refiere al estado en el cuerpo en el que diversos factores de crecimiento u otros estímulos promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos, y este proceso es crítico para la patologenia de una diversidad de enfermedades. En cada caso, la angiogénesis excesiva permite la progresión de la enfermedad y/o produce efectos no deseados en el paciente. Puesto que mecanismos bioquímicos conservados regulan la proliferación de las células endoteliales vasculares que forman estos nuevos vasos sanguíneos, se espera que la identificación de métodos para inhibir estos mecanismos tenga utilidad para el tratamiento y la prevención de una diversidad de enfermedades. Más específicamente, se han identificado ciertos factores de crecimiento que conducen a la angiogénesis patógena. Por ejemplo, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) tiene capacidades angiogénicas y mitógenas. Específicamente, el VEGF induce la proliferación de células endoteliales vasculares,

favoreciendo la formación de nuevos vasos sanguíneos. La esfingosina cinasa es un mediador importante de las acciones del VEGF. Por ejemplo, se ha demostrado que la SK media la activación de las proteínas cinasas inducida por VEGF. La producción de la S1P por la SK estimula la actividad del NFkB que conduce a la producción de COX2, moléculas de adhesión y VEGF adicional y otras citocinas, todos los cuales promueven la angiogénesis. Además, la expresión de las isoformas endoteliales de la óxido nítrico sintasa (eNOS) está regulada por la SK, y la eNOS

también por consiguiente modula la angiogénesis. Por tanto, es probable que la reducción de la producción de la S1P en las células endoteliales sea un método eficaz para tratar los trastornos que surgen de la angiogénesis anormal. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen la artritis, el cáncer, la psoriasis, el sarcoma de Kaposi, los hemangiomas, la angiogénesis miocárdica, la aterosclerosis y las enfermedades angiogénicas oculares. El documento US 2008/167352 A1 describe compuestos sustituidos de adamantano con estructuras diferentes y

aplicaciones médicas de los mismos.

Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de inhibidores de la SK mejorados necesarios para su uso como agentes antiproliferativos, antiinflamatorios y antiangiogénicos.

Sumario de la invención La presente invención proporciona las siguientes realizaciones como se define en los puntos 1 a 18:

1. Un compuesto de fórmula (I) 35

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1es H, Cl o F;

R2 es H o alquilo;

m es 1 o 2;

n es 1, 2, 3, 4 o 5; y

cada R3 es independientemente H, -C (O) alquilo, -C (O) CH2CH2C (O) OH, R4, -C (O) NR5R6, -P (O) (OR7) 2 o glucosilo, 45 siempre que al menos un R3 no sea H,

donde R4 es un aminoácido natural o no natural unido a través del resto carboxilo como un éster,

R5 es H o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1 es H, Cl o F;

R2 es H o alquilo; m es 1 o 2; n es 1, 2, 3, 4 o 5; y cada R3 es independientemente H, -C (O) alquilo, -C (O) CH2CH2C (O) OH, R4, -C (O) NR5R6, -P (O) (OR7) 2 o glucosilo, siempre que al menos un R3 no sea H,

donde R4 es un aminoácido natural o no natural unido a través del resto carboxilo como un éster, R5 es H o alquilo, R6 es H o alquilo, y

cada R7 es independientemente H o alquilo,

donde cada alquilo tiene independientemente 1-20 átomos de carbono.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es Cl. 25

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R2 es H.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde n es 1 o 2.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde m es 2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde n es 2.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el resto 35

tiene la estructura 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R3 no es H.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde cada R3 es un -C (O) alquilo.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el resto

tiene la estructura 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

2. acetoxi-5- (2-{[3- (4-clorofenil) -adamantano-1-carbonil]-amino}etil) fenil éster del ácido acético; 2-propioniloxi-5- (2-{[3- (4-clorofenil) -adamantano-1-carbonil]-amino}etil) fenil éster del ácido propiónico;

2-butiriloxi-5- (2-{[3- (4-clorofenil) -adamantano-1-carbonil]-amino}etil) fenil éster del ácido butírico; 5- (2-{[3- (4-clorofenil) -adamantano-1-carbonil]amino}etil) -2-hidroxifenil éster del ácido isobutírico; y 5- (2-{[3- (4-clorofenil) -adamantano-1-carbonil]amino}etil) -2-hidroxifenil éster del ácido 2-amino-3-metil-butírico, preferentemente 2-acetoxi-5- (2-{[3- (4-clorofenil) -adamantano-1-carbonil]-amino}etil) fenil éster del ácido acético.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un vehículo, medio o agente auxiliar farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en la inhibición de la esfingosina cinasa en un paciente que necesite dicha inhibición.

14. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de un trastorno en un paciente, teniendo dicho trastorno una 30 activación anormal de la esfingosina cinasa.

15. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una composición de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre una enfermedad hiperproliferativa, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad angiogénica.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde la enfermedad es una enfermedad hiperproliferativa seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, aterosclerosis, reestenosis, trastornos proliferativos de las células mesangiales y psoriasis; o la enfermedad es una enfermedad inflamatoria seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, aterosclerosis, asma, alergia, insuficiencia renal inflamatoria, shock circulatorio, lesión por isquemia-reperfusión, insuficiencia orgánica post-quirúrgica, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación de la piel, enfermedad periodontal, psoriasis y enfermedades de la inmunidad mediadas por linfocitos T.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde la enfermedad es un cáncer seleccionado 45 entre el grupo que consiste en cánceres de cabeza y cuello, cánceres de pulmón, cánceres del tracto gastrointestinal, cánceres de mama, cánceres ginecológicos, cánceres testiculares, cánceres del tracto urinario, cánceres neurológicos, cánceres endocrinos, cánceres de piel, sarcomas, cánceres del mediastino, cánceres retroperitoneales, cánceres cardiovasculares, mastocitosis, carcinosarcomas, cilindroma, cánceres dentales, estesioneuroblastoma, cáncer de uraco, carcinoma de células de Merkel, paragangliomas, linfoma de Hodgkin,

linfoma no Hodgkin, leucemias crónicas, leucemias agudas, cánceres mieloproliferativos, discrasias de células plasmáticas y síndromes mielodisplásicos; o un trastorno proliferativo de las células mesangiales seleccionado entre el grupo que consiste en glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazo de trasplantes y glomerulopatías.

18. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en (i) una enfermedad intestinal inflamatoria seleccionada entre el grupo que consiste en colitis ulcerosa, 5 enfermedad de Crohn y colitis indeterminada;

(ii) una enfermedad de la inmunidad mediada por linfocitos T seleccionada entre el grupo que consiste en encefalomielitis alérgica, neuritis alérgica, rechazo de trasplantes de aloinjertos, enfermedad de injerto contra hospedador, miocarditis, tiroiditis, nefritis, lupus eritematoso sistémico y diabetes mellitus insulinodependiente;

(iii) una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de Caplan, síndrome de Felty, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, enfermedad de Still, condrocalcinosis, gota, fiebre reumática, enfermedad de Reiter y síndrome de Wissler;

(iv) una insuficiencia renal inflamatoria seleccionada entre el grupo que consiste en glomerulonefritis, lesión glomerular, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, nefritis lúpica, enfermedad de Goodpasture, granulomatosis de Wegener, vasculitis renal, nefropatía por IgA y la enfermedad glomerular idiopática;

(v) una inflamación de la piel seleccionada entre el grupo que consiste en psoriasis, dermatitis atópica, sensibilidad de contacto y acné; y

(vi) una enfermedad angiogénica seleccionada entre el grupo que consiste en retinopatía diabética, artritis, cáncer, psoriasis, sarcoma de Kaposi, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, neovascularización de la placa aterosclerótica y enfermedades angiogénicas oculares tales como neovascularización coroidea, retinopatía del

prematuro (fibroplasias retrolentales) , degeneración macular, rechazo de injerto de córnea, rubeosis, glaucoma neovascular y síndrome de Osler-Webber.