DERIVADOS DE AZAPÉPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA VIH.
Un compuesto de la Fórmula Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre -CD3 y -CH3; R3 se selecciona entre -C(CD3)3 y -C(CH3)3; y Y1a e Y1b son iguales y se seleccionan entre H y D
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08252023.
Solicitante: CONCERT PHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 99 HAYDEN STREET, SUITE 500 LEXINGTON MA 02421 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: TUNG, ROGER D., HARBESON, SCOTT, L..
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 12 de Junio de 2008.
Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.
Clasificación PCT:
- A61K31/4402 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos unicamente en posición 2, p. ej. feniramina, bisacodil.
- A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
- C07D213/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › que tienen heteroátomos unidos al átomo de nitrógeno sustituyente (radicales nitro C07D 213/26).
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2356334_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de azapéptidos como inhibidores de la proteasa VIH.
Antecedentes de la invención
El sulfato de atazanavir, también conocido como sulfato del éster dimetílico del ácido (3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradecanodioico, previene la formación de viriones de VIH maduros en células infectadas por VIH-1 mediante la inhibición de forma selectiva del procesamiento de ciertas poliproteínas específico del virus (Gag vírica y Gag-Pol). Actualmente, el sulfato de atazanavir está autorizado para el tratamiento de la infección por VIH.
El atazanavir está contraindicado para la coadministración con fármacos que son muy dependientes de CYP3A para su eliminación y para los que concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con acontecimientos graves y/o potencialmente mortales. Debido a los efectos de inhibición del atazanavir sobre CYP3A, CYP2C8 y UGT1A1, se recomienda precaución cuando se prescriben fármacos metabolizados principalmente por CYP3A, CYP2C8 o UGT1A1 para pacientes que reciben atazanavir. Los acontecimientos adversos comunes asociados con el atazanavir incluyen hiperbilirrubinemia, erupciones, náuseas, cefaleas e ictericia o ictericia de la esclerótica. Los acontecimientos adversos experimentados por algunos pacientes y para los que no se ha establecido una relación causal incluyen diabetes mellitus o hiperglucemia, prolongación del intervalo PR, hemofilia y redistribución de grasa.
A pesar de las actividades beneficiosas del atazanavir, continúa existiendo la necesidad de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
Chilar et al (Journal of Molecular Biology, vol. 363, no. 3, 27 October 2006) describe la suppression de resistencia del inhibidor Proteasa VIH-1 por anclaje de disolvente mediado por fosfonato.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son azapéptidos, y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más específicamente, la invención se refiere a nuevos compuestos de azapéptidos que son derivados del inhibidor de la proteasa del VIH sulfato de atazanavir. Esta invención también proporciona composiciones sin pirógenos que comprenden uno o más compuestos de la invención y un soporte, y el uso de los compuestos y composiciones descritas para tratar enfermedades y afecciones que se tratan mediante la administración de inhibidores de la proteasa del VIH.
Los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones de la invención son útiles para tratar enfermedades que se tratan de manera eficaz con un compuesto que es un inhibidor de la proteasa del VIH. Como tal, la presente invención incluye el uso de un compuesto o composición para tratar una enfermedad que es sensible a tratamiento con un compuesto que es un inhibidor de la proteasa del VIH, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de: (i) un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) una composición sin pirógenos (por ejemplo, una composición farmacéutica) aquí descrita.
Las enfermedades o afecciones susceptibles de tratamiento con un compuesto que tiene actividad inhibidora de la proteasa del VIH incluyen, pero no están limitadas a, infección por VIH.
Los compuestos y composiciones de esta invención también son útiles como reactivos en métodos para determinar la concentración de sulfato de atazanavir en solución, examinando el metabolismo de sulfato de atazanavir y otros estudios analíticos. Una utilidad adicional de los compuestos de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria incluye su uso como patrones internos para determinar las concentraciones verdaderas de sulfato de atazanavir en matrices biológicas, tales como plasma.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la estabilidad relativa de compuestos de esta invención en microsomas de hígado humano en comparación con atazanavir.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la estabilidad relativa de compuestos de esta invención en microsomas de hígado humano en comparación con atazanavir.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra la estabilidad relativa de compuestos de esta invención en microsomas de hígado humano en comparación con atazanavir.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra los niveles relativos en plasma de compuestos de esta invención después de la administración oral a chimpancés en comparación con atazanavir.
La Fig. 5 es un gráfico que muestra los niveles relativos en plasma de compuestos de esta invención después de la administración oral a chimpancés en comparación con atazanavir.
Descripción detallada de la invención
Las expresiones "mejorar" y "tratar" se usan de forma intercambiable e incluyen tanto tratamiento terapéutico como tratamiento profiláctico (reduciendo la probabilidad de desarrollo). Ambos términos significan reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la evolución de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno descrito en la presente memoria), reducir la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.
El término "enfermedad" se refiere a cualquier afección o trastorno que dañe o interfiera con el funcionamiento normal de una célula, tejido u órgano.
Se reconocerá que se produce cierta variación de la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de atazanavir contendrá intrínsecamente pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos estables de hidrógeno naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña e irrelevante en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada E et al., Seikagaku 1994, 66: 15; Ganes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119: 725.
A menos que se indique otra cosa, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición de abundancia isotópica natural. Además, a menos que se indique otra cosa, cuando una posición se designa específicamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia de al menos 3500 veces superior a la abundancia natural del deuterio, que es del 0,015% (es decir, al menos el 52,5% de incorporación de deuterio).
La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", como aquí se usa, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica de D en una posición determinada de un compuesto de esta invención y la abundancia que se encuentra naturalmente de ese isótopo. La abundancia natural del deuterio es del 0,015%.
En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteración potencial en el compuesto de al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o la menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio). Se entiende que el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteración es independiente de otros sitios deuterados. Por ejemplo, si hay dos sitios de deuteración en un compuesto, un sitio podría deuterarse al 52,5% mientras que el otro podría deuterarse al 75%. El compuesto resultante se consideraría que es un compuesto en el que el factor de enriquecimiento isotópico es de al menos 3500 (52,5%).
El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención solamente en la composición isotópica del mismo. Los isotopólogos pueden diferir en el nivel de enriquecimiento isotópico en una o más posiciones y/o en la posición o posiciones de enriquecimiento isotópico.
Se entenderá que el término "compuesto," cuando... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la Fórmula Ib:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre -CD3 y -CH3;
R3 se selecciona entre -C(CD3)3 y -C(CH3)3; y
Y1a e Y1b son iguales y se seleccionan entre H y D.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre; Compuesto 131;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde el compuesto se selecciona entre el Compuesto 114, el Compuesto 120, el Compuesto 122 y el Compuesto 131 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
4. El compuesto de la reivindicación 2, donde el compuesto es el Compuesto 120, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es un sulfato.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y un soporte farmacéuticamente aceptable.
8. La composición de la reivindicación 7, donde el compuesto se selecciona entre: Compuesto 131; Compuesto 122; Compuesto 114; Compuesto 106; Compuesto 104; Compuesto 120; y Compuesto 123 o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
9. La composición de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico.
10. La composición de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado entre un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido/nucleótido, un inhibidor de entrada viral, un inhibidor de integrasa, un agente antirretroviral basado en el sistema inmune, un inhibidor de maduración viral, un inhibidor celular, o combinaciones de dos o más de los anteriores.
11. La composición de la reivindicación 10, donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre ritonavir, efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, mesilato de nelfinavir, amprenavir, raltegravir potásico, saquinavir, lopinavir, nevirapina, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir, fosamprenavir, vicriviroc, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores y combinaciones de los mismos.
12. La composición de la reivindicación 11, donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores y combinaciones de los mismos.
13. La composición de la reivindicación 12, que comprende de dos a tres segundos agentes terapéuticos adicionales seleccionados independientemente entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
14. La composición de la reivindicación 13, que comprende dos segundos agentes adicionales seleccionados independientemente entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14 para uso en el tratamiento de infección por VIH en un paciente.
16. El compuesto o composición de la reivindicación 15, para administración con un segundo agente terapéutico seleccionado entre un segundo inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido/nucleótido, un inhibidor de entrada viral, un inhibidor de integrasa, un agente antirretroviral basado en el sistema inmune, un inhibidor de maduración viral, un inhibidor celular, o combinaciones de dos o más de los anteriores.
17. El compuesto o composición de la reivindicación 16, donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre ritonavir, efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, mesilato de nelfinavir, amprenavir, raltegravir potásico, saquinavir, lopinavir, nevirapina, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir, fosamprenavir, vicriviroc, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores y combinaciones de los mismos.
18. El compuesto o composición de la reivindicación 17, donde el segundo agente terapéutico se selecciona entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores y combinaciones de los mismos.
19. El compuesto o composición de la reivindicación 15, para administración con dos a tres segundos agentes terapéuticos seleccionados independientemente entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
20. El compuesto o composición de la reivindicación 15, para administración con dos segundos agentes adicionales seleccionados independientemente entre ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, para uso en medicina.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección de VIH en un paciente.
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