DERIVADOS DE 4-BENCILFTALAZINONA 2-SISTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE LAS HISTAMINAS H1 Y H3.

Un compuesto de fórmula (I): en la que:A representa N o CH; R1 y R2 representan cada uno independientemente halógeno,

alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), hidroxilo o trifluorometilo; y y z representan cada uno independientemente 0, 1 ó 2; R3 representa el grupo -(CH2)aNR4R5 o un grupo de fórmula (i) en la quea representa 1, 2 ó 3; b representa 0 ó 1; c representa 0, 1 ó 2, y d representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que c y d no pueden ser ambos 0; R4 representa hidrógeno o alquilo(C1-C6), y R5 y R6 representan cada uno independientemente un grupo seleccionado entre las fórmulas (a), (b) o (c): en el que, para la fórmula (a)e representa 1 a 6; e' representa 2 a 4; f representa 0, 1 ó 2, y g representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que f y g no pueden ser ambos 0; h representa 0, 1 ó 2; R7 representa alquilo(C1-C3); en el que, para la fórmula (b)i representa 1 a 6; X representa bien un enlace, O o -N(R10)C(O)-, en la que R10 representa hidrógeno o alquilo(C1-C6); j y k representan 1 o cada uno representa 2; R8 representa hidrógeno, cicloalquilo(C3-C6) o alquilo(C1-C6); en el que, para la fórmula (c)I representa 1 a 6; I' representa 0 a 3; m representa 0, 1 ó 2, y n representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que m y n no pueden ser ambos 0, y de modo que I' más n han de representar 1, 2 ó 3; R9 representa hidrógeno, cicloalquilo(C3-C6) o alquilo(C1-C6); o una de sus sales

Derivados de 4-bencilftalazinona 2-sustituidos como antagonistas de las histaminas H1 y H3.

La presente invención se refiere a compuestos, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, en concreto, de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.

La rinitis alérgica, la inflamación pulmonar y la congestión son afecciones médicas que están a menudo vinculadas a otras afecciones tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la rinitis alérgica estacional y la rinitis alérgica perenne. En general, estas afecciones están mediadas, al menos en parte, por la inflamación vinculada a la liberación de la histamina desde diversas células, en particular, los mastocitos.

La rinitis alérgica, también conocida como "fiebre de heno", afecta a una gran proporción de la población mundial. Hay dos tipos de rinitis alérgica: la estacional y la perenne. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica estacional incluyen comúnmente picor e irritación nasal, estornudos y rinorrea acuosa que, a menudo acompañada de congestión nasal. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica perenne son similares, a excepción de que la obstrucción nasal puede ser más acusada. Cualquier tipo de rinitis alérgica también puede provocar otros síntomas tales como el picor de garganta y/o ojos, epífora y edema alrededor de los ojos. Los síntomas de la rinitis alérgica pueden variar en cuanto a la intensidad de un nivel de irritación a un nivel debilitante.

La rinitis alérgica y otros trastornos alérgicos están vinculados a la liberación de la histamina por parte de diversos tipos de células, pero particularmente, de los mastocitos. Los efectos fisiológicos de la histamina están clásicamente mediados por tres subtipos de receptores denominados H1, H2 y H3. Los receptores H1 se encuentran ampliamente distribuidos por el SNC y periférico, y están implicados en el estado de vigilia y la inflamación aguda. Los receptores H2 median la secreción de los ácidos gástricos como respuesta a la histamina. Los receptores H3 están presentes en las terminaciones nerviosas tanto del SNC como del periférico, y median la inhibición de la liberación de neurotransmisores [Hill et al., Pharmacol. Rev., 49: 253-278, (1997)]. Recientemente, se ha identificado un cuarto miembro de la familia de receptores de la histamina, denominado receptor H4 [Hough, Mol. Pharmacol., 59: 415-419, (2001)]. Aunque la distribución del receptor H4 parece estar restringida a las células de los sistemas inmunitarios e inflamatorios, sigue sin aclararse la función fisiológica de este receptor.

La activación de los receptores H1 en los vasos sanguíneos y las terminaciones nerviosas es responsable de muchos de los síntomas de la rinitis alérgica, que incluyen picor, estornudos y producción de rinorrea acuosa. Los compuestos antihistamínicos orales (tales como la clorfeniramina, cetirizina, desloratidina y fexofenadina) y las antihistaminas intranasales (tales como la azelastina y levocabastina), que son antagonistas selectivos del receptor H1, son eficaces en el tratamiento del picor, los estornudos y la rinorrea vinculada a la rinitis alérgica, pero no son eficaces contra los síntomas de la congestión nasal. [Aaronson, Ann. Allergy, 67: 541-547, (1991)]. Por lo tanto, se han administrado antagonistas del receptor H1 en combinación con agentes simpatomiméticos, tales como pseudoefedrina u oximetazolina, para tratar los síntomas de la congestión nasal de la rinitis alérgica. Se cree que estos fármacos ejercen una acción descongestiva mediante la activación de los receptores α-adrenérgicos y el aumento del tono vascular de los vasos sanguíneos de la mucosa nasal. El uso de fármacos simpatomiméticos para el tratamiento de la congestión nasal está limitado frecuentemente por las propiedades estimulantes del SNC y sus efectos en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Un tratamiento que disminuye la congestión nasal sin provocar efectos sobre el SNC y el sistema cardiovascular puede ofrecer, por tanto, ventajas frente a las terapias existentes.

Los receptores de la histamina H3 son expresados ampliamente en las terminaciones nerviosas tanto del SNC como del periférico, y median la inhibición de la liberación de neurotransmisores. La estimulación eléctrica in vitro de los nervios simpáticos periféricos en una vena safena humana aislada provoca un aumento de la liberación de norepinefrina y de la contracción del músculo liso, lo que puede ser inhibido mediante agonistas del receptor de la histamina H3 [Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346: 46-50, (1992); Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366: 73-78, (1999)]. Los agonistas del receptor H3 también inhiben el efecto de la acción de los nervios simpáticos sobre el tono vascular en mucosa nasal porcina [Varty y Hey., Eur. J. Pharmacol., 452: 339-345, (2002)]. In vivo, los agonistas del receptor H3 inhiben la disminución de la resistencia de las vías respiratorias nasales producida por la activación de los nervios simpáticos [Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48: 881-888, (1998)]. La activación de los receptores de la histamina H3 en la mucosa nasal humana inhibe la vasoconstricción simpática [Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484: 83-89, (2004)]. Además, se ha observado que los antagonistas del receptor H3, en combinación con los antagonistas del receptor de la histamina H1, invierten los efectos de la activación de los mastocitos sobre la resistencia de las vías respiratorias nasales y el volumen de la fosa nasal, un índice de la congestión nasal [Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13: 391-399, (1999)], y los estudios de provocaciones nasales con histaminas realizados en sujetos humanos normales proporcionan más pruebas sobre la contribución de los receptores H3 a la obstrucción nasal inducida por las histaminas [Taylor-Clark et a/., Br. J. Pharmacol., 144, 867-874, (2005)], aunque el mecanismo de H3 a este respecto parecería ser nuevo y carece de precedentes y, en última instancia, puede no ser relevante clínicamente.

El documento WO2004/035556 revela piperazinas sustituidas, (1,4)diazepinas y 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos como antagonistas de la histamina H3, o agonistas inversos o antagonistas duales de las histaminas H1/H3 .

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son antagonistas duales de los receptores de la histamina H1 y la histamina H3. La expresión antagonistas "duales" de los receptores de la histamina H1 y la histamina H3 pretende significar que los compuestos tienen actividad en ambos subtipos de receptores. Por ejemplo, la actividad en el receptor H1 puede estar aproximadamente 100 veces mayor que la actividad en el receptor H3, tal como aproximadamente dentro de 10 veces o menor.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

en la que:

A representa N o CH;

R¹ y R² representan cada uno independientemente halógeno, alquilo(C₁-C₆), alcoxilo(C₁-C₆), hidroxilo o trifluorometilo;

y y z representan cada uno independientemente 0, 1 ó 2;

R³ representa el grupo -(CH₂)_aN⁴R⁵ o un grupo de fórmula (i)

en la que

a representa 1, 2 ó 3;

b representa 0 ó 1;

c representa 0, 1 ó 2, y d representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que c y d no pueden ser ambos 0;

R⁴ representa hidrógeno o alquilo(C₁-C₆);

R⁵ y R⁶ representan cada uno independientemente un grupo seleccionado entre las fórmulas (a), (b) o (c)

en el que, para la fórmula (a)

e representa 1 a 6;

e' representa 2 a 4;

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

A representa N o CH;

R¹ y R² representan cada uno independientemente halógeno, alquilo(C₁-C₆), alcoxilo(C₁-C₆), hidroxilo o trifluorometilo;

y y z representan cada uno independientemente 0, 1 ó 2;

R³ representa el grupo -(CH₂)_aNR⁴R⁵ o un grupo de fórmula (i)

en la que

a representa 1, 2 ó 3;

b representa 0 ó 1;

c representa 0, 1 ó 2, y d representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que c y d no pueden ser ambos 0;

R⁴ representa hidrógeno o alquilo(C₁-C₆), y R⁵ y R⁶ representan cada uno independientemente un grupo seleccionado entre las fórmulas (a), (b) o (c):

en el que, para la fórmula (a)

e representa 1 a 6;

e' representa 2 a 4;

f representa 0, 1 ó 2, y g representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que f y g no pueden ser ambos 0;

h representa 0, 1 ó 2;

R⁷ representa alquilo(C₁-C₃);

en el que, para la fórmula (b)

i representa 1 a 6;

X representa bien un enlace, O o -N(R¹⁰)C(O)-, en la que R¹⁰ representa hidrógeno o alquilo(C₁-C₆);

j y k representan 1 o cada uno representa 2;

R⁸ representa hidrógeno, cicloalquilo(C₃-C₆) o alquilo(C₁-C₆);

en el que, para la fórmula (c)

I representa 1 a 6;

I' representa 0 a 3;

m representa 0, 1 ó 2, y n representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que m y n no pueden ser ambos 0, y de modo que I' más n han de representar 1, 2 ó 3;

R⁹ representa hidrógeno, cicloalquilo(C₃-C₆) o alquilo(C₁-C₆);

o una de sus sales.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa CH.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que z representa 1 y R² está sustituido en la posición 4 (para).

4. Un Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R³ representa un grupo de fórmula (i).

5. Un Compuesto según la reivindicación 4, en el que R⁶ representa un grupo de fórmula (a).

6. Un Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R³ representa el grupo -(CH₂)_aNR⁴R⁵ y R⁵ representa un grupo de fórmula (b).

7. Un compuesto que es:

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-(2-{[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]amino}etil)-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-(2-{[2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etil]amino}etil)-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{2-[[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil](metil)amino]etil}-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{2-[[2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etil](metil)amino]etil}-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[5-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil] oxi}fenil)pentil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)ftalazinona;

2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(Hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1(2H)-ftalazinona;

2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(Hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-4-[(4-hidroxifenil)metil]-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Fluorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}feniñ)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil) metil]hexahidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}feniñ)etil]hexahidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[3-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}feniñ)propil]hexahidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[3-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}feniñ)propil]hexahidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-[((2S)-1-{3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]propil}-2-pirro-lidinil)metil]-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-[((2R)1-{3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]propil}-2-pirro-lidinil)metil]-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-(1-{3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]propil}hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)metil]hexahidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona;

N-(2-{4-[4-[(4-Clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}etil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida;

N-(3-{4-[4-[(4-Clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}propil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida;

N-(4-{4-[4-[(4-Clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}butil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-te-trahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-[1-(2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}etil) hexahidro-1H-azepin-4-il]-1(2H)-ftalazinona;

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-[1-(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}butil) hexahidro-1H-azepin-4-il]-1(2H)-ftalazinona; o

4-[(4-Clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil] oxi}fenil)butil]-2-pirrolidin)metil)pirido[3,4-d]piridazin-1(2H)-ona;

o una de sus sales.

8. Un compuesto que es 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona o una de sus sales.

9. Un compuesto que es 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2S)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona o una de sus sales.

10. Un compuesto que es 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona en forma de su base libre.

11. Un compuesto que es 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona en forma de una sal de 1,5-naftalen-disulfonato.

12. Un compuesto que es 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona en forma de una sal monohidrato de 1,5-naftalen-disulfonato.

13. Un Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Un Compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia.

15. Un compuesto que es 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona o una sal monohidrato de 1,5-naftalen-disulfonato de la misma para su uso en terapia.

16. Un compuesto según la reivindicación 14 o la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.

17. Un compuesto según la reivindicación 16 para el tratamiento de la rinitis alérgica.

18. Un compuesto según la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de la rinitis no alérgica.

19. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

20. Una composición que comprende un compuesto que es 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona, o una sal monohidrato de 1,5-naftalen-disulfonato de la misma, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, composición que está adaptada para una administración intranasal.

22. Una combinación que comprende un compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes terapéuticos distintos.

23. Una combinación que comprende un compuesto que es: 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona, o una sal monohidrato de 1,5-naftalen-disulfonato de la misma, y uno o más agentes terapéuticos distintos.

24. Una combinación según la reivindicación 22 o la reivindicación 23, en la que uno o más agentes terapéuticos comprenden S-fluorometiléster de ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbotioico (furoato de fluticasona).

25. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en la que dicha combinación está adaptada para una administración intranasal.

26. El uso de un compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.

27. El uso de un compuesto que es 4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona, o una sal monohidrato de 1,5-naftalen-disulfonato, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.

28. El uso según la reivindicación 26 o la reivindicación 27, en el que la enfermedad es la rinitis alérgica.

29. El uso según la reivindicación 26 o la reivindicación 27, en el que la enfermedad es la rinitis no alérgica.