DERIVADOS DE 4-(3-BENZOILAMINOFENIL)-6,7-DIMETOXI-2-METILAMINOQUINAZOLINA.

Derivado de 4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolina Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos novedosos, derivados de 4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoxi-2metilaminoquinazolina. Técnica anterior Con el fin de tratar picor causado por enfermedad atópica tal como la dermatitis atópica, un fármaco antiinflamatorio, tal como un esteroide, un agente antihistamínico, o similares, se usa como un agente terapéutico. Sin embargo, un fármaco esteroide apenas tiene un efecto anti-prurítico directo y una reducción en picor por el agente anterior es sólo un efecto secundario obtenido como resultado de acción inhibidora de inflamación dérmica. De acuerdo con ello, se requiere un cierto periodo de tiempo hasta que se obtiene un efecto anti-prurítico tal. Además, la eficacia de un agente anti-histamínico es controvertible y no hay ninguna comunicación que demuestre claramente su efectividad sobre el picor. El picor es un síntoma típico de dermatitis atópica. El picor persistente causa pérdida de concentración o insomnio y de este modo deteriora significativamente la calidad de vida. Como se describe anteriormente, dado que un fármaco esteroide requiere un cierto periodo de tiempo para que presente su efecto anti-prurítico y un agente antihistamínico es inefectivo en muchos casos, el picor no se controla aún totalmente por estos fármacos. Además, no se ha descubierto aún un agente anti-prurítico efectivo no sólo para picor causado por enfermedad atópica, sino también para picor resistente a fármaco esteroide y/o a agente antihistamínico (con referencia a los Documentos No Patentes 1 a 3). Por cierto, el compuesto de la presente invención que está representado por la fórmula (I) está dentro del alcance del compuesto de la invención revelada en el Documento de Patente 1. Sin embargo, el compuesto representado por la fórmula (I) no se revela específicamente en absoluto en el Documento de Patente 1 mencionado anteriormente. El compuesto descrito en el Documento de Patente 1, que tiene una estructura similar a aquella del compuesto representado por la fórmula (I), es el compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: Además, se describe que el compuesto del Documento de Patente 1 tiene acción inhibidora de PDE4 y así que el compuesto anterior tiene acción anti-inflamatoria basada en la acción inhibidora de PDE4. Así, el Documento de Patente 1 describe que el compuesto anterior es efectivo para el tratamiento de la psoriasis en base a la acción antiinflamatoria, pero la publicación anterior ni describe ni sugiere la aplicación del compuesto anterior a picor causado por enfermedad atópica. Aún adicionalmente, el Documento de Patente 1 ni describe ni sugiere que el compuesto descrito en la publicación 1 sea efectivo para el picor en el que un fármaco esteroide o un agente antihistamínico no sea efectivo. El documento WO 9920280 revela el uso de inhibidores de PDE4 en el tratamiento de prúrito. [Documento No de Patente 1] Lancet 2003; 361: 690-694 [Documento No de Patente 2] Lancet 2003; 361: 151-160 [Documento No de Patente 3] Arch. Dermatol. 1999; 135: 1522-1525 [Documento de Patente 1] WO99/37622 2   Revelación de la invención Problemas a solucionarse por la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto seguro, que actúa de forma efectiva sobre el picor causado por enfermedad atópica, o sobre el picor en el que un fármaco esteroide o similar no es efectivo, a partir de la fase temprana. Medios para resolver los problemas Como resultado de estudios intensivos, los autores de la presente invención han encontrado la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a: (1) un compuesto representado por la fórmula (I), sal del mismo, o hidrato del mismo: en la que R representa hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; (2) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con el punto (1) anterior, en el que R-C(=O)-, donde R representa hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, está unido a la posición meta o para; (3) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con los puntos (1) o (2) anteriores, en el que R representa hidroxilo, alcoxi C1-3 optionalmente sustituido con alcoxi C1-3, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; (4) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con puntos (1) o (2) anteriores, en los que R representa hidroxilo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, metoxietoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, o dietilamino; (5) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de etilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma; ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; éster 2-metoxietílico de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; o éster 2-metoxietílico del ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; (6) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; (7) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de etilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; (8) N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma; 3   (9) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; (10) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; (11) éster 2-metoxietílico de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; (12) éster 2-metoxietílico del ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo; (13) una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (12) anteriores; (14) un agente antiprurítico para enfermedad atópica, que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (12) anteriores; (15) el agente antiprurítico de acuerdo con el punto (14) anterior, en el que la enfermedad atópica es dermatitis atópica; (16) un agente antiprurítico para picor en el que un fármaco esteroide y/o un agente antihistamínico no son efectivos, comprendiendo como ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (12); (17) (17) el agente antiprurítico de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (14) a (16) anteriores, en el que la forma de dosificación es una preparación externa. La presente invención también se refiere a: (P1) un compuesto representado por la fórmula (II), del mismo, o hidrato del mismo: en la que R P representa hidroxilo, alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; (P2) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con el punto (P1) anterior, en el que R P -C(=O)-, donde R P representa hidroxilo, alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, está unido en la posición para; (P3) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con los puntos (P1) o (P2) anteriores, en el que R P representa hidroxilo, alcoxi C1-3 o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; (P4) el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con los puntos (P1) o (P2) anteriores, en el que RP representa hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, o dietilamino; (P5) ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo; ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftálamico, del mismo, o hidrato del mismo; o N-[3-(6,7dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma; (P6) una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (P1) a (P5) anteriores;... 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1. Un compuesto representado por la fórmula (I), sal del mismo, o hidrato del mismo: en la que R representa hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6. 2. El compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R-C(=O)- en el que R representa hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 está unido en la posición meta o para. 3. El compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R representa hidroxilo, alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-3, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-3. 4. El compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que R representa hidroxilo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, metoxietoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, o dietilamino. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2metilaminoquinazolin-l)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo, ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)feniltereftalámico de etilo, sal del mismo, o hidrato del mismo, N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, sal de la misma, o hidrato de la misma, ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo, ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico de isopropilo, sal del mismo, o hidrato del mismo, éster 2-metoxietílico de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo, o éster 2-metoxietílico de ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalámico, sal del mismo, o hidrato del mismo. 6. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 7. Un agente antiprurítico para enfermedad atópica, que comprende como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 8. El agente antiprurítico de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el enfermedad atópica es dermatitis atópica. 9. Un agente antiprurítico para picor en el que un fármaco esteroide y/o un agente antihistamínico no es efectivo, comprendiendo como un ingrediente activo, el compuesto, sal del mismo, o hidrato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 10. El agente antiprurítico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la forma de dosificación es una preparación externa. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4il)fenil]tereftalámico de metilo, sal del mismo, o hidrato del mismo. 37   Figura 1 Modelo de comportamiento de rascado inducido por oxazolona Normal Control Ejemplo 1 Ejemplo 4 Ejemplo 5 38   Figura 2 Hallazgos de síntomas cutáneos Normal Control Ejemplo 1 Ejemplo 4 Ejemplo 5 39     41   42   43   44     Figura 9 Modelo de comportamiento de rascado inducido por oxazolona Normal Control Ejemplo 7 Ejemplo 14 Ejemplo 21 46   Figura 10 Hallazgos de síntomas cutáneos Control Ejemplo 7 Ejemplo 14 Ejemplo 21 47   Figura 11 Hallazgos de síntomas cutáneos (después de 4 días) Control Ejemplo 7 Ejemplo 14 Ejemplo 21 48   Figura 12 Modelo de comportamiento de rascado inducido por oxazolona Normal Control Ejemplo 20 49   Figura 13 Hallazgos de síntomas cutáneos Control Ejemplo 20   Figura 14 Hallazgos de síntomas cutáneos (después de 4 días) Control Ejemplo 20 51