DERIVADOS BIFENÍLICOS COMO AGONISTAS SELECTIVOS DE RECEPTORES RAR-GAMMA.

Compuestos bifenílicos de fórmula (I) **(Ver fórmula)**5 donde R representa un hidrógeno o un radical hidroxilo,

así como las sales de los compuestos de fórmula (I)

La presente invención se relaciona con la utilización en terapia, especialmente en el campo de la dermatología, de compuestos bifenílicos substituidos por un radical aromático con actividad selectiva para el sub-tipo gamma de la familia de los receptores RAR.[0002] Se describió una familia de compuestos bifenílicos en la solicitud de patente WO 99/10308. Se describe que estos compuestos tienen una aplicación en el tratamiento tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización y de las afecciones oftalmológicas, especialmente.[0003] Se puso especialmente en evidencia la actividad de estos compuestos mediante pruebas de diferenciación de las células F9 de teratocarcinoma embrionario de ratón y pruebas de diferenciación de los queratinocitos en el hombre. [0004] En cambio, este documento no tiene en absoluto en cuenta una eventual actividad específica de los compuestos frente al subtipo gamma de los receptores RAR.[0005] Ahora bien, el subtipo gamma de la familia de los receptores RAR es ampliamente mayoritario en la epidermis, donde representa aproximadamente un 90% del total de los receptores («Retinoic acid receptors and binding proteins in human skin», Elder JT, Astrom A, Pettersson U, Tavakkol A, Krust A, Kastner P, Chambon P, Voorhees JJ: J. Invest. Dermatol. 1992; 98 (6 Suppl): 36S-41S; o: “Retinoic acid receptor expression in human skin keratinocytes and dermal fibroblasts in vitro”, Redfern CP, Todd C., J. Cell. Sci. 1992; 102 (Pt 1): 113-21), y es la interacción con este receptor RAR gamma la responsable de la eficacia de los retinoides sobre la epidermis («Retinoic acid receptor gamma mediates topical retinoid efficacy and irritation in animal models», Chen S, Ostrowski J, Whiting G, Roalsvig T, Hammer L, Currier SJ, Honeyman

J, Kwasniewski B, Yu KL, Sterzycki R et al., J. Invest. Dermatol. 1995; 104 (5): 779-83).[0006] Los receptores RAR gamma son, pues, el único objetivo en el tratamiento de patologías a nivel de la epidermis, como por ejemplo el acné o la psoriasis, o de cualquier otra patología cutánea tratada mediante los retinoides. [0007] Por otra parte, se pueden evitar ciertos efectos secundarios propios de RAR alfa o RAR beta si se utilizan compuestos que tienen una acción selectiva sobre RAR gamma.[0008] Sorprendentemente, se ha visto ahora que los compuestos según la invención presentan una actividad agonista selectiva para el subtipo gamma de la familia de los receptores RAR extremadamente interesante. [0009] Los compuestos según la invención, agonistas selectivos del subtipo RAR gamma, permiten así prevenir y/o tratar diversas patologías o trastornos dermatológicos, disminuyendo al mismo tiempo los efectos secundarios habitualmente debidos a la acción de los principios activos sobre los subtipos RAR alfa y beta.[0010] La presente invención tiene, pues, como primer objeto compuestos que pueden ser representados por la fórmula general siguiente:

25 donde R representa un hidrógeno o un radical hidroxilo, así como las sales de los compuestos de fórmula (I).[0011] Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende especialmente una sal de metal alcalino, o una sal alcalinotérrea, o una sal de amina orgánica.[0012] Según una forma de realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son seleccionados entre el áci

**(Ver fórmula)**

5 do 4'-(3-hidroxipropil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)bifenil-4-carboxílico y el ácido 4'-(2,3-dihidroxipropil)-3'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)bifenil-4-carboxílico.[0013] La invención contempla igualmente la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica o cosmética destinada a prevenir y/o tratar patologías para las cuales se desea una actividad agonista selectiva para el subtipo gamma de la familia de los receptores RAR.[0014] Se representa una ruta sintética general para preparar los compuestos de fórmula (I) en el esquema según la figura 1.[0015] Las materias primas y/o los reactivos utilizados pueden ser adquiridos comercialmente y/o pueden ser preparados según métodos conocidos de la literatura. [0016] Según otro aspecto, la presente invención se relaciona también con un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) antes descritos, que comprende las etapas siguientes:

25 i) reacción de copulación, preferentemente de tipo reacción de Suzuki, entre el compuesto de fórmula 1 preparado, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente WO 99/10308:

**(Ver fórmula)**

y el compuesto de fórmula 2 preparado, por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente WO 99/10308:

**(Ver fórmula)**

para obtener el compuesto de fórmula 3:

**(Ver fórmula)**

ii) reacción de la función fenol del compuesto de fórmula 3 con el anhídrido tríflico ((CF3CO)2O), según métodos conocidos en la literatura (véanse, por ejemplo, Kotsuki H. & col., Synthesis, 1990, (12), 11451147, o Prince P. & col., Synlett, 1991, (6), 405-406), para obtener el compuesto de fórmula 4:

**(Ver fórmula)**

iii) reacción de tipo copulación de Stille del compuesto de fórmula 4 con aliltri-n-butilestaño (CH2=CHCH2-SnBu3) según métodos conocidos en la literatura (véanse, por ejemplo, Tilley J.W. & col., J. Org. Chem. 1990, 55(3), 906, o Saa J.M. & col., J. Org. Chem. 1992, 57(2), 678-685), para obtener el compuesto de fórmula 5:

**(Ver fórmula)**

iv) hidratación del doble enlace alílico del compuesto de fórmula 5, por ejemplo mediante una reacción 5 clásica de hidroboración seguida de una oxidación, según métodos conocidos en la literatura (véanse, por ejemplo: Liotta, R., Brown, H. C., J. Org. Chem. 1977, 42, 2836, o Luo, F. T., Negishi, E. J., Org. Chem. 1983, 48, 5144), o dihidroxilación del doble enlace alílico del compuesto de fórmula 5 según métodos conocidos en la literatura (véanse, por ejemplo: Corey, E. J. & col., Tetrahedron Lett. 1984, 25 (44), 5013, y Sharpless, K. B. & col. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98 (7), 1986), para obtener los compuestos de fórmula 6, siendo respectivamente R = H y R = OH:

**(Ver fórmula)**

v) saponificación de la función éster del compuesto de fórmula 6 para obtener el compuesto de fórmula (I) (compuesto 7 en la figura 1), donde R representa un hidrógeno o un radical hidroxilo. [0017] La etapa i) puede, por ejemplo, ser realizada en presencia de carbonato de potasio o de tetrakis(trifenilfosfino)paladio en una solución de tolueno.[0018] La etapa ii) puede, por ejemplo, ser realizada en presencia de anhídrido trifluorometanosulfónico y de una base, como la trietilamina, en un solvente aprótico, como el diclorometano. [0019] La etapa iii) puede, por ejemplo, ser realizada en presencia de un catalizador de paladio, como por ejemplo el cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (PdCl2(PPh3)2) o también el tris(dibencilidenacetono)dipaladio (Pd2(dba)3), en un solvente polar, como por ejemplo la dimetilformamida.[0020] La etapa iv) puede, por ejemplo, ser realizada en presencia de tetraóxido de osmio catalítico y de un oxidante, como por ejemplo el N-óxido de N-metilmorfolina. Como se ha indicado anteriormente, en este caso la reacción da lugar al compuesto 6 en el cual R representa el radical hidroxilo. [0021] Alternativamente, la etapa iv) puede también ser realizada en presencia de un borano, como por ejemplo el 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), seguido de una oxidación utilizando, por ejemplo, agua oxigenada. En este caso, la reacción da lugar al compuesto 6 en el cual R representa hidrógeno.[0022] La etapa v) puede, por ejemplo, ser realizada en presencia de hidróxido de sodio y de THF.[0023] La presente invención tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula (I) tales como antes descritos a modo de medicamento. [0024] Según otro aspecto, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica o cosmética, caracterizada por incluir en un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable al menos un compuesto de fórmula (I).[0025] Por “vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable”, se entiende un vehículo adaptado para una utilización en contacto con células de humanos y de animales, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares, y proporcionado a una razón ventaja/riesgo razonable.[0026] La administración puede ser efectuada por vía tópica, enteral u oral, parenteral u ocular. Entre estas vías de administración, la vía tópica resulta particularmente preferida.[0027] Por vía tópica, la composición farmacéutica según la invención...

1. Compuestos bifenílicos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 donde R representa un hidrógeno o un radical hidroxilo, así como las sales de los compuestos de fórmula (I).

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por ser seleccionado entre uno de los compuestos siguientes:

10 -el ácido 4'-(3-hidroxipropil)-3'-(5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bifenil-4-carboxílico y

- el ácido 4'-(2,3-dihidroxipropil)-3'(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bife15 nil-4-carboxílico.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes a modo de medicamento.

4. Composición farmacéutica o cosmética, ca

racterizada por incluir en un vehículo farmacéutica o 20 cosméticamente aceptable al menos un compuesto de fórmula

(I) según una de las reivindicaciones 1 ó 2.

5. Composición farmacéutica o cosmética según la reivindicación 4, caracterizada por estar en forma adaptada para una administración por vía tópica.6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada por estar comprendida la cantidad de compuesto de fórmula (I) entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.

7. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la prevención y/o al tratamiento de patologías ligadas a una deficiencia de la activación del receptor RAR gamma.

8. Utilización según la reivindicación 7 para el tratamiento de una patología ligada a los trastornos de la diferenciación y/o de la proliferación celular.9. Utilización según una de las reivindicaciones7ó8 para el tratamiento de una patología ligada a un trastorno de la queratinización.

10. Utilización según una de las reivindicaciones 7 a 9 para el tratamiento del acné.11. Utilización según una de las reivindicaciones 7 a 9 para el tratamiento de la psoriasis.

12. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 ó 2, consistente en las etapas siguientes: i) la reacción de Suzuki entre el compuesto de fórmula 1

**(Ver fórmula)**

y el compuesto de fórmula 2

**(Ver fórmula)**

para obtener el compuesto de fórmula 3

**(Ver fórmula)**

ii) la reacción del compuesto de fórmula 3

con el anhídrido tríflico para obtener el compuesto de

fórmula 4

**(Ver fórmula)**

iii) la reacción del compuesto de fórmula 4

con aliltri-n-butilestaño para obtener el compuesto de

fórmula 5

**(Ver fórmula)**

iv) la hidratación o la dihidroxilación del doble enlace alílico del compuesto de fórmula 5 para obtener el compuesto de fórmula 6 donde R representa, res

15 pectivamente, un hidrógeno o un radical hidroxilo v) la saponificación de la función éster del compuesto de fórmula 6.