COMPUESTO ÚTIL PARA LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA EN PACIENTES DIALIZADOS.

Uso de propionil L-carnitina o una sal farmacéutica de la misma,

para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con ERFT o dializados

La presente invención se refiere al uso de propionil L-carnitina para la prevención y/o el tratamiento de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en pacientes dializados con enfermedad renal de fase terminal (ERFT).

Durante su vida, los pacientes que sufren de insuficiencia renal y en diálisis crónica están expuestos a una diversidad de factores que forman la base de la insuficiencia cardiaca inducida por enfermedad renal. Entre estas, el shunt arteriovenoso, toxinas urémicas, anemia, hiperparatiroidismo, hiperlipidemia, sobrecarga de volumen y sobrecarga de presión, contribuyen al desarrollo alteraciones del volumen cardiaco y de la contractilidad de gravedad diferente en cada paciente.

La edad (se conoce que la edad de los pacientes en diálisis aumenta continuamente y muchos de ellos son mayores de 70 años), la duración de la diálisis y las enfermedades renales preexistentes son factores agravantes adicionales, así como las alteraciones metabólicas posibles que, a nivel cardiaco, son expresión del dismetabolismo urémico.

Es evidente que la prevención y/o el tratamiento de estas alteraciones metabólicas representa el enfoque más racional hacia la prevención de insuficiencia cardiaca inducida por insuficiencia renal cuya relevancia como una causa de morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis se hace más y más importante.

El ciclo clínico de hipertrofia ventricular izquierda está relacionado estrictamente con la insuficiencia renal crónica. De hecho, en Miner. Electrolyte Metab. 1999 Jan-Apr; 25(1-2): 90-4 se informa que la hipertrofia ventricular Izquierda es una complicación muy frecuente en pacientes con enfermedad renal de fase terminal y su frecuencia tiende a ser incluso mayor en pacientes dializados.

En Nephron 2002 Mar; 90(3): 256-61 se informa que la HVI aparece comúnmente en pacientes con ERFT y es un factor de riesgo independiente de acontecimientos cardiovasculares.

En Pediatr Nephrol 2000 Sep; 14(10-11): 898-902, se informa que la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) se ha reconocido como un factor de riesgo independiente de morbilidad cardiovascular y mortalidad en adultos con enfermedad renal de fase terminal.

En Nephron 1990; 55(2): 114-20 se informa que se llevó a cabo un estudio prospectivo acerca del resultado clínico y ecocardiográfico de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes en diálisis no diabéticos sin cardiomiopatía dilatada, los cuales se siguieron durante 3-5 años. Después de este periodo el 33% de los pacientes tenía un ecocardiograma normal, el 41% hipertrofia leve y el 27% grave (espesor de pared ventricular izquierda). En este estudio se concluyó que la hipertrofia ventricular izquierda grave ocurre frecuentemente en pacientes en diálisis y está asociada con una mortalidad elevada.

Habitualmente, la HVI se detecta después de que se diagnostica hipertensión, aunque informes recientes indican que la HVI puede estar presente antes de que se desarrolle hipertensión o se puede agravar por una segunda afección tal como aterosclerosis o diabetes mellitus. La HVI se diagnostica mediante varios procedimientos, incluyendo electrocardiografía, en la que se detecta un voltaje potenciado, mediante rayos X de tórax o preferentemente mediante ecocardiografía, que detecta el espesor y la masa de la pared miocárdica aumentados.

Hasta la fecha, el tratamiento de HVI en pacientes no afectados por insuficiencia renal consiste en el control de la presión sanguínea arterial, por ejemplo mediante la administración de uno o más de una diversidad de fármacos: diuréticos tales como diazóxido o hidroclortiazida; hipotensores tales como metildopa o hidralazina; bloqueantes beta adrenérgicos tales como propranolol o labetalol; antagonistas de calcio tales como diltiazem o nifedepina; o inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina (ACE) tales como captopril, espirapril o cilazapril. Muchos otros fármacos prescritos de forma rutinaria para tratar la hipertensión esencial, por ejemplo, diuréticos e hidralazina, no tienen ningún efecto sobre HVI.

La propionil L-carnitina es un compuesto conocido y el procedimiento para su preparación se describe en el documento US 4.254.053.

El uso médico de propionil L-carnitina ya se conoce.

El documento EP 0793962 divulga el uso de propionil L-carnitina y sus sales farmacológicamente aceptables para producir un medicamento para tratar pacientes que sufren de aterosclerosis obliterante crónica en la fase II de la clasificación de Leriche Fontaine.

El documento US 4.434.816 divulga el uso de derivados acilo de DL-, D-o L-carnitina en los que el grupo acilo contiene 2-20 átomos de carbono (tales como por ejemplo, acetil, propionil, butiril y acetoacetilcarnitina) para tratar vasculopatías periféricas.

El documento US 4.968.719 divulga el uso de L-carnitina y sales farmacológicamente aceptables de la misma para tratar vasculopatías periféricas.

El documento US 4272549 divulga un procedimiento terapéutico para el tratamiento de pacientes urémicos crónicos en hemodiálisis periódica que comprende administrar por vía oral a tales pacientes, tanto durante los días de la 5 sesión de hemodiálisis como durante los días entre una sesión una acilcarnitina (tal como por ejemplo, acetil, propionil, butiril-L-carnitina).

En J. Physiol. 1994 Jun; 266(6 Pt 2) : H 2190-7 se describe el uso de propionil L-carnitina para el tratamiento de hipertrofia ventricular izquierda causada por constricción aórtica en ratas. El modelo experimental adoptado en este estudio se refiere a ratas hipertensivas sin daños renales.

En Am. J. Physiol. 1993 Abr; 264(4 Pt 2) : H 1111-7 se describe el uso de propionil L-carnitina para el tratamiento de infarto del miocardio en ratas. Los resultados informados en esta publicación muestran que propionil L-carnitina reduce la magnitud de la hipertrofia excéntrica descompensada producida por infarto del miocardio de una manera similar a la que se encuentra con la inhibición de ACE. El modelo experimental adoptado en este estudio se refiere a infarto del miocardio en ratas sin daños renales. En este modelo la propionil L-carnitina es tan activa como el inhibidor de ACE que no es activo para tratar HVI en pacientes que tienen insuficiencia renal (este aspecto se describirá mejor a continuación).

En Mol. Cell Biochem. 1992 Oct 21; 116(1-2): 139-45 se describen los efectos metabólicos de propionil L-carnitina en el corazón de rata hipertrofiado prefundido aislado, en el que se indujo hipertrofia mediante sobrecarga de presión. El modelo experimental adoptado en este estudio se refiere al corazón hipertrofiado prefundido aislado de ratas sin daños renales.

En J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992 Jul; 20(1): 88-98 se describen las actividades metabólicas de propionil Lcarnitina en ratas con hipertrofia cardiaca por sobrecarga de presión. También el modelo experimental adoptado en este estudio se refiere a corazón hipertrofiado de ratas sin daños renales.

Todos estos estudios acerca del uso de propionil L-carnitina para tratar alteraciones cardiacas provocadas por hipertensión o isquemia se llevaron a cabo en sujetos que tienen función renal normal y en estos modelos también se reconoce la eficacia de fármacos tales como los inhibidores de ACE y otros fármacos antihipertensivos.

Las publicaciones mencionadas anteriormente no anticipan ni sugieren el uso de propionil L-carnitina para la prevención y/o tratamiento de HVI en paciente urémicos. De hecho, se conoce bien que los fármacos útiles para tratar HVI en pacientes no urémicos son ineficaces para tratar HVI en pacientes con ERFT o en diálisis.

En Nephrol. Dial. Transplant (1998) 13: 1489-1493 se informa que la HVI en pacientes hemodialíticos es la mayoría de las veces persistente y progresiva a pesar de la reducción de la presión arterial mediante fármacos antihipertensivos y/o diálisis y los cambios en la histología miocárdica en HVI son (parcialmente) irreversibles. En esta publicación también se informa que la HVI en pacientes renales está provocada por un factor diferente a la hipertensión, un ejemplo de estos factores son hiperparatiroidismo, actividad simpática (N. Engl. J. Med. 1992; 327: 1912-1918), reflexiones de la onda de pulso debido a arterias rígidas (Kidney Int. 1993; 43 Supl. 41: 42-49) y anemia.

M. Wanic-Kossowska y col. en Nadcisnienie Tetnicze, Vol. 9, Nº 2, 2005, págs. 103-111 informan en su estudio con referencia a... [Seguir leyendo]

1. Uso de propionil L-carnitina o una sal farmacéutica de la misma, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con ERFT o dializados.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal farmacéutica de propionil L-carnitina se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato y pamoato ácido, sulfato y sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido, glicerofosfato, mucato, tartrato de magnesio, 2-amino etanosulfonato, 2-amino etanosulfonato de magnesio, metanosulfonato, tartrato de colina, tricloroacetato y trifluoroacetato.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se administra propionil L-carnitina cuando no está presente hipertensión esencial o no es lo suficientemente grave para necesitar terapia farmacológica.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se administra propionil L-carnitina cuando está presente hipertensión esencial.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa propionil L-carnitina en combinación con agentes antihipertensivos que por sí mismos no tratan la HVI.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el agente antihipertensivo se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueante del canal de calcio, inhibidores de ACE, diuréticos, bloqueantes beta adrenérgicos o antagonistas de calcio.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el inhibidor de ACE se selecciona entre el grupo que consiste en espirapril, enalapril, ramipril, perindopril, indolapril, lisinopril, quinapril, pentopril, cilazapril, captopril, zofenopril, pivalopril y fosinopril.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el antagonista de calcio se selecciona entre el grupo que consiste en diltiazem, nifedipina, verapamil, nicardipina y nimodipina.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la propionil L-carnitina está en una forma adecuada para administración enteral o parenteral.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la propionil L-carnitina se administra en una dosis única o dosis divididas de 1 a aproximadamente 5 g, se prefieren 2-4 g/día cuando se administra por vía oral o de aproximadamente 1 a 24 mg/kg/peso corporal, se prefieren 3-6 mg/kg/peso corporal, al final de cada sesión de diálisis, cuando se administra por vía intravenosa.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la propionil L-carnitina para administración enteral o parenteral está en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, elixires, supositorios, suspensiones o soluciones.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la combinación se puede administrar a partir de una composición farmacéutica única que combina los ingredientes activos en un excipiente y/o vehículo famacéuticamente aceptable.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que los dos ingredientes activos se pueden administrar por separado en un ciclo paralelo o en secuencia.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que los dos ingredientes activos se pueden administrar en cualquier combinación adecuada de formas de dosificación.

15. Propionil L-carnitina o una sal farmacéutica de la misma, para su uso en la prevención y/o tratamiento de hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con ERFT o dializados.