COMPOSICIONES QUE CONTIENEN LIPASA, PROTEASA Y AMILASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA PANCREÁTICA.

Una composición que comprende lipasa, proteasa y amilasa, en que la proporción entre lipasa,

proteasa y amilasa en dicha composición es aproximadamente de 1:1:0,15 unidades USP

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CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades, incluyendo la insuficiencia pancreática. Las composiciones de la presente invención comprenden lipasa, proteasa y amilasa en una proporción especial que proporciona resultados beneficiosos en pacientes tales como los afectados por insuficiencia pancreática. Esta invención se refiere también a procedimientos que usan tales composiciones para el tratamiento de la insuficiencia pancreática.ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La digestión constituye el proceso fisiológico por el que el alimento ingerido se descompone en componentes nutritivos de fácil absorción. Después de la ingestión, el alimento pasa a través de varios segmentos del tracto gastrointestinal y la digestión se lleva a cabo principalmente por enzimas digestivas. Los tres grupos de enzimas digestivas esenciales para este proceso incluyen lipasas (para la digestión de las grasas), proteasas (para la digestión de las proteínas) y amilasas (para la digestión de los hidratos de carbono).

La digestión de los alimentos y la absorción de los nutrientes tienen lugar en el intestino delgado. En este, el alimento ingerido es descompuesto por las enzimas digestivas para su fácil absorción. El páncreas secreta la mayor parte de las enzimas digestivas, que llegan al intestino delgado a través del conducto pancreático.

El páncreas efectúa varias acciones exocrinas y endocrinas requeridas para una digestión, nutrición y metabolismo correctos. Las actividades pancreáticas exocrinas incluyen la secreción de proteínas que funcionan como enzimas en el intestino delgado, para catalizar la hidrólisis de las grasas a glicerol y ácidos grasos, de las proteínas a

péptidos y aminoácidos y de los hidratos de carbono a dextrinas, disacáridos y monosacáridos, como glucosa. La insuficiencia pancreática exocrina (en adelante, "insuficiencia pancreática") es el resultado de una reducción de la función pancreática y puede estar causada por una serie de trastornos clínicos. Por ejemplo, la insuficiencia pancreática está asociada con la fibrosis quística, la pancreatitis crónica, la pancreatitis aguda, el cáncer de páncreas y el síndrome de Shwachmann-Diamond [E. P. DiMagno y col., en The Pancreas: Biology, Pathobiology and Disease, 2.a ed., V. Liang y col., eds., págs. 665-701 (1993)].

En los pacientes afectados con insuficiencia pancreática, el páncreas no produce ni/o secreta cantidades de enzimas digestivas suficientes para llevar a cabo los procesos digestivos normales, incluyendo la digestión de las grasas, las proteínas y los hidratos de carbono. Como resultado, estos pacientes sufren malabsorción de nutrientes. Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia pancreática incluyen espasmos abdominales, meteorismo, diarrea, esteatorrea, náuseas y pérdida de peso.

La insuficiencia pancreática se presenta en el 89% de los pacientes que sufren fibrosis quística [D. Borowitz y col., "Use of Fecal Elastase-1 to Identify Misclassification of Functional Pancreatic Status in Patients with Cystic Fibrosis" J. Pediatr., 145, págs. 322-326 (2004)]. La fibrosis quística es un trastorno genético recesivo autosómico que afecta principalmente a los sistemas gastrointestinal y respiratorio [S. M. Rowe y col., "Mechanisms of Disease: Cystic Fibrosis", N. Engl. J. Med., 352, págs. 1992-2001 (1995)]. Las cantidades anormales y la viscosidad del moco producido en los pacientes de fibrosis quística impiden la secreción de cantidades suficientes de las enzimas pancreáticas. La disminución del volumen de secreciones pancreáticas conduce al espesamiento dentro de los conductos pancreáticos, lo que impide la excreción de las enzimas y el bicarbonato al duodeno. Como resultado, los pacientes de fibrosis quística con insuficiencia pancreática

sufren una digestión deficiente y experimentan una malabsorción significativa de grasa y proteína. Por ejemplo, típicamente, estos pacientes absorben menos del 60% de la grasa de la dieta [M. Kraisinger y col., "Clinical Pharmacology of Pancreatic Enzymes in Patients with Cystic Fibrosis and in vitro Performance of Microencapsulated Formulations", J. Clin. Pharmacol., 34, págs. 158-166 (1994)]. Sin tratamiento, la mala digestión y la malabsorción en pacientes de fibrosis quística pueden conducir a malnutrición, incapacidad de ganar o mantener el peso y crecimiento reducido, así como al empeoramiento de la enfermedad pulmonar supurativa crónica [K. Gaskin y col., "Improved Respiratory Prognosis in CF Patients with Normal Fat Absortion", J. Pediatr., 100, págs. 857-862 (1982); J. M. Littlewood y col., "Control of Malabsorption in Cystic Fibrosis", Paediatr. Drugs, 2, págs. 205-222 (2000)].

Hasta la fecha, el tratamiento estándar para la insuficiencia pancreática se basa principalmente en la administración por vía oral de pancreolipasa porcina, que contiene una mezcla de lipasas, tripsina, quimotripsina, elastasa y amilasas. Aunque los suplementos de enzimas pancreáticas porcinas contienen cantidades sustanciales de amilasa, se ha descrito que los pacientes de fibrosis quística tienen niveles normales de amilasa [P. L. Townes y col., "Amylase Polymorphism: Studies of Sera and Duodenal Aspirates in Normal Individuals and in Cystic Fibrosis", Am.

J. Hum. Genet., 28, págs. 378-389 (1976)]. En consecuencia, se cree que la amilasa no desempeña ninguna función en el aumento de la digestión de los polisacáridos [E. Lebenthal y col., "Enzyme Therapy for Pancreatic Insufficiency: Present Status and Future Needs", Pancreas, 9, págs. 1-12 (1994)]. Típicamente, los componentes de lipasa, proteasa y amilasa de los suplementos pancreáticos porcinos están presentes en una proporción de 1:3,5:3,5.

Los suplementos pancreáticos porcinos se administran normalmente por vía oral con las comidas. A medida que estos suplementos pasan a través entorno de pH bajo del estómago,

su actividad enzimática disminuye rápidamente. Como resultado, se han requerido grandes cantidades de concentrado enzimático (a veces hasta 15 cápsulas o comprimidos por cada comida) para asegurar la presencia de suficiente enzima activa en el intestino proximal para aliviar la insuficiencia pancreática.

Como la proteasa y la lipasa pueden quedar inactivadas irreversiblemente en el ambiente ácido del estómago, se han aplicado tecnologías de recubrimiento entérico a los productos de pancreolipasa con el fin de encerrar las enzimas en microesferas o tratarlas de otra manera con un recubrimiento entérico protector. Mientras que estos recubrimientos entéricos mejoraron el perfil del producto, todavía se requirieron grandes cantidades de suplementos para obtener un beneficio terapéutico [J. H. Meyer, en Pancreatic Enzymes in Health and Disease, P. G. Lankisch, ed., págs. 7178 (1991)]. Con el objetivo de reducir las cantidades de comprimidos o cápsulas necesarias para tratar la insuficiencia pancreática se introdujo una línea de productos de pancreolipasa de alta concentración (Ultrase®). Sin embargo, en 1991, la Fundación para la Fibrosis Quística de los Estados Unidos, conjuntamente con la FDA, describieron múltiples casos de colonopatía fibrosante en niños con fibrosis quística que tomaban tales productos de alta concentración [S. C. Fitzsimmons y col., "High-Dose Pancreatic-Enzyme Supplements and Fibrosing Colonopathy in Children with Cystic Fibrosis", N. Engl. J. Med., 336, págs. 1283-1289 (1997)]. En estos pacientes, la fibrosis del colon causó constricciones que, con frecuencia, requirieron cirugía y, en algunos casos, una colectomía.

Como un medio de reducir las dosis diarias de enzimas pancreáticas, la FDA retiró del mercado los productos de alta concentración (definidos como de más de 2,500 unidades de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) por kg de peso corporal) [D. S. Borowitz y col., "Use of Pancreatic Enzyme Supplements for Patients with Cystic Fibrosis in the Context of Fibrosing Colonopathy", J. Pediatr., 127, págs. 681-684

(1995)]. Además, la Fundación para la Fibrosis Quística de los Estados Unidos, conjuntamente con la FDA, recomendó un examen detallado de la naturaleza compleja de los extractos enzimáticos porcinos [id.]. El Panel de Consenso también recomendó la investigación de lipasas alternativas estables frente a ácidos.

Independientemente de que un suplemento dado de enzimas pancreáticas esté o no recubierto...

1. Una composición que comprende lipasa, proteasa y amilasa, en que la proporción entre lipasa, proteasa y amilasa en dicha composición es aproximadamente de 1:1:0,15 unidades USP.

2. La composición según la reivindicación 1, en que la lipasa está en forma de cristales de lipasa reticulados.

3. La composición según la reivindicación 2, en que los cristales de lipasa se reticulan con un reticulante multifuncional.

4. La composición según la reivindicación 3, en que el reticulante multifuncional es suberato de bis(sulfosuccinimidilo).

5. La composición según la reivindicación 1, en que la proteasa está en forma de cristales de proteasa.

6. La composición según la reivindicación 1, en que la amilasa está en forma de amilasa amorfa.

7. La composición según la reivindicación 1, en que la lipasa es una lipasa microbiana, la proteasa es una proteasa microbiana y la amilasa es una amilasa microbiana.

8. La composición según la reivindicación 7, en que la lipasa microbiana es una lipasa bacteriana.

9. La composición según la reivindicación 8, en que la lipasa bacteriana es una lipasa de Pseudomonas.

10. La composición según la reivindicación 8, en que la lipasa bacteriana es una lipasa de Burkholderia.

11. La composición según la reivindicación 7, en que la proteasa microbiana es una proteasa fúngica.

12. La composición según la reivindicación 11, en que la proteasa fúngica es una proteasa de Aspergillus.

13. La composición según la reivindicación 12, en que la proteasa de Aspergillus es la proteasa de Aspergillus melleus.

14. La composición según la reivindicación 7, en que la amilasa microbiana es una amilasa fúngica.

15. La composición según la reivindicación 14, en que la amilasa fúngica es una amilasa de Aspergillus.

16. La composición según la reivindicación 15, en que la amilasa de Aspergillus es la amilasa de Aspergillus oryzae.

17. La composición según la reivindicación 7, en que la lipasa se selecciona del grupo que consiste en cristales de lipasa de Pseudomonas reticulados y cristales de lipasa de Burkholderia reticulados, en que dichos cristales se reticulan con suberato de bis(sulfosuccinimidilo).

18. La composición según la reivindicación 7, en que la lipasa está en forma de cristales de lipasa reticulados seleccionados del grupo que consiste en cristales de lipasa de Pseudomonas reticulados y cristales de lipasa de Burkholderia reticulados, la proteasa está en forma de cristales de proteasa de Aspergillus melleus y la amilasa está en forma de amilasa amorfa de Aspergillus oryzae.

19. La composición según la reivindicación 1, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.

20. La composición según la reivindicación 1, en que la

composición está en una forma de dosificación por vía oral seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, suspensiones espesas, sobres, suspensiones y grageas.

21. Una composición según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de la malabsorción en un mamífero.

22. Composición según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de la insuficiencia pancreática en un mamífero.

23. Composición para el uso según la reivindicación 21 mediante el aumento del coeficiente de absorción de grasa y el coeficiente de absorción de nitrógeno en un mamífero.

24. La composición según la reivindicación 23, en que el coeficiente de absorción de grasa y el coeficiente de absorción de nitrógeno aumentan en la misma cantidad en dicho mamífero.

25. Composición para el uso según la reivindicación 21 mediante el aumento de la absorción de hidratos de carbono en un mamífero.

26. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 21, 22, 23 y 25, en que el mamífero sufre fibrosis quística.

27. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 21, 22, 23 y 25, que suministra aproximadamente 25.000 unidades USP de lipasa, aproximadamente 25.000 unidades USP de proteasa y aproximadamente 3.750 unidades USP de amilasa.

28. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 21, 22, 23 y 25, que suministra aproximadamente 100.000 unidades USP de lipasa, aproximadamente 100.000 unidades USP de proteasa y

aproximadamente 15.000 unidades USP de amilasa.

29. La composición según la reivindicación 27 ó 28, para la

administración a dicho mamífero con cada comida o tentempié. 5

30. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 21, 22, 23, 25 y 26, que suministra a dicho mamífero aproximadamente de 25.000 a 100.000 unidades USP de lipasa, aproximadamente de 25.000 a 100.000 unidades USP de proteasa y aproximadamente de 3.750 a 15.000 unidades de amilasa.