COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN PÉPTIDOS DE LA PROTEÍNA BÁSICA DE LA MIELINA Y SUS UTILIZACIONES MÉDICAS.

Composiciones que comprenden péptidos de la proteína básica de la mielina y sus utilizaciones médicas. La presente invención se refiere a una composición que comprende péptidos de la proteína básica de la mielina. La composición puede utilizarse para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Introducción ESCLEROSIS MÚLTIPLE La esclerosis múltiple (EM) constituye la afección neurológica incapacitante más habitual que afecta a los adultos jóvenes. En el Reino Unido, aproximadamente 85.000 personas presentan EM. En la esclerosis múltiple (EM), la inflamación del tejido nervioso provoca la pérdida de mielina, un material graso que actúa como un aislamiento protector para las fibras nerviosas en el cerebro y en la médula espinal. La pérdida de mielina, o desmielinización, deja múltiples zonas de tejido cicatricial, o esclerosis, a lo largo de las células nerviosas. En consecuencia, la esclerosis da lugar a múltiples y variados síntomas y señales, habitualmente con remisiones y recidivas repetidas. Los síntomas habituales de la EM incluyen pérdida de visión, paso vacilante y desigual, pronunciación confusa, así como frecuencia e incontinencia urinarias, pudiendo provocar además la EM cambios de humor y depresión, espasmos musculares y parálisis severa. Actualmente, se acepta que la EM es una enfermedad autoinmunitaria mediada por las células T autorreactivas. Los tratamientos habituales para la EM inhiben generalmente el sistema inmunitario. Por ejemplo, un tratamiento incluye el trasplante de médula ósea junto con la administración de citostáticos y medicamentos inmunoinhibidores. Este tratamiento es efectivo para algunos pacientes, pero es caro y generalmente de alto riesgo. Adicionalmente, la administración de citostáticos se considera motivo de controversia para tratar la EM, a causa de que sus efectos son poco claros y los efectos secundarios potenciales son severos. El tratamiento con interferón-beta (lFNß), reduce los síntomas de EM en algunos pacientes y es, por tanto, muy utilizado. Sin embargo, el mecanismo de acción del interferón beta no está claro y el tratamiento con IFNß no es efectivo para muchos pacientes. Además, el tratamiento con lFNß se combina con el desarrollo de anticuerpos anti- lFNß en la mayoría de los pacientes (Giovannoni, G., Munschauer, F.E., 3ª edición, y Deisenhammer, F (2002) "Neutralising antibodies to interferon beta during the treatment of multiple sclerosis. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 73,465-469. Habitualmente, no existe un tratamiento efectivo para la EM. El tratamiento se centra únicamente en reducir los síntomas, habitualmente mediante la inhibición general del sistema inmunitario. Existe, por lo tanto, la urgente necesidad de una terapia dirigida específicamente a las respuestas inmunitarias locales que se asocian con el comienzo y progresión de la enfermedad. PÉPTIDOS SINTÉTICOS Metzler y Wraith (Int. Immunol.5:1159-1165 (1993)) fueron los primeros investigadores que describieron la utilización de péptidos sintéticos para inducir la inhibición de una respuesta autoinmunitaria en el modelo de encefalomielitis autoinmunitaria (EAE), un modelo de EM habitualmente utilizado in vivo. En este estudio, los péptidos derivados de MBP se administraron por vía intranasal, descubriéndose que el nivel de inhibición de la enfermedad correlacionaba con la fuerza antigénica del péptido utilizado. Más tarde, en 1995, Liu y Wraith (Int Immunol. 7:1255-1263) mostraron que era también posible inducir la inhibición de EAE en los ratones mediante la administración intraperitoneal de péptidos solubles derivados de MBP. En este estudio, se obtuvo la inhibición de tanto las respuestas Th1 como de las Th2, y se mostró que la administración de péptidos después del comienzo de una respuesta inmunitaria podría conducir a la inhibición de la reacción inmune en marcha. Sin embargo, se descubrió que no todos los péptidos que podían actuar cono epítopos de las células C, podían inducir tolerancia. El péptido 89-101 de la proteína básica de la mielina (MBP) es un antígeno inmunodominante después de inmunización y es también un inmunógeno muy efectivo tanto en términos de sensibilización para la reactividad de las células T como de la inducción de EAE. Sin embargo, este péptido se ha mostrado inefectivo para inducir la tolerancia cuando se administra en solución (Anderton y Wraith (1998) Eur. J. Immnol 28:1251-1261). Los presentes inventores han demostrado previamente que existe una relación entre la capacidad de un péptido para unirse a una molécula MHC de tipo l o ll y de ser presentado a una célula T sin un procesamiento antigénico 2 E08844568 31-10-2011   posterior, y su capacidad para inducir tolerancia in vivo. Los péptidos que son procesadores antigénicos independientes, (es decir, no requieren un procesamiento antigénico posterior a la unión con MHC), puede predecirse que sean tolerogénicos in vivo. Estos péptidos se han denominado "apitopes" por Antigen Processing Independent epiTOPES. El documento WO 02/16410 da a conocer los siguientes apitopes de la proteína básica de mielina (MBP):30-44, 80- 94, 83-99, 81-95, 82-96, 83-97, 84-98, 110-124, 130-144, 131-145, 132-146 y 133-147. El documento WO 03/064464 identifica los siguientes péptidos MBP como apitopes: 134-148; 135-149; 136-150; 137-151; 138-152 y 140-154. Sumario de la invención En el contexto de la presente invención se ha descubierto que un "cóctel" de cuatro péptidos MBP, todos los cuales son apitopes, es particularmente efectivo para tratar la EM. Se cree que los cuatro péptidos pueden ejercer un efecto sinérgico cuando se combinan entre sí. En un primer aspecto, por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición que incluye los siguientes péptidos de la proteína básica de la mielina: MBP 30-44 MBP 83-99 MBP 131-145; y MBP 140-154. La composición puede estar formada esencialmente por MBP 30-44, 83-89, 131-145 y 140-154. La composición puede utilizarse para tratar o prevenir una enfermedad, particularmente la esclerosis múltiple. La composición puede utilizarse para tratar o prevenir la neuritis óptica asociada con la esclerosis múltiple. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir la esclerosis múltiple, y/o la neuritis óptica asociada con la esclerosis múltiple, administrando a un individuo una composición según el primer aspecto de la invención. En el procedimiento del segundo aspecto de la invención, la composición puede administrarse según un protocolo de aumento de la dosis. Se ha descubierto que dos de los péptidos del "cóctel" se unen a HLA-DQ6 (MBP 30-44 y 131-145) y dos (MBP 140- 154 y 83-99) se unen a HLA-DR2. La utilización conjunta de estos apitopes proporciona un cubrimiento más amplio de los distintos haplotipos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) que se aprecian en los pacientes EM que la terapia con un solo péptido. El procedimiento del segundo aspecto de la invención puede implicar la administración de la composición a un individuo HLA-DQ6 o HLA-DR2 positivo. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un kit que incluye los péptidos proteicos de la proteína básica de la mielina siguientes: MBP 30-44 MBP 83-99 MBP 131-145; y MBP 140-154 para una administración simultánea, por separado o secuencial. Introducción a las figuras Figura 1: Presentación de MPB 30-44 por HLA-DQ6 al clon celular T EM 49:D3. Figura 2: Presentación de MPB 130-144 por HLA-DQ6 al clon celular T EM 17:A2. Figura 3: Presentación de MPB 139-153 por las células-L HLA-DR2a y HLA-DR2b transfectadas al clon celular T N5:19 Figura 4: Respuesta proliferativa de las células nodulares linfáticas después de la inducción de tolerancia con el 3 E08844568 31-10-2011   apitope EM6. Figura 5: Proliferación de los esplenocitos en respuesta al apitope MS7. Los esplenocitos se obtuvieron de los ratones tratados mediante la administración intranasal de PBS o del apitope EM7 (83-99). Figura 6: Proliferación de los esplenocitos en respuesta al apitope MS7. Los esplenocitos se obtuvieron de los ratones tratados mediante la administración subcutánea-intradérmica de PBS o del apitope EM7 (83-99). Figura 7: Proliferación de lFN e IL-2 por los esplenocitos obtenidos de los ratones tratados mediante la administración subcutánea-intradérmica de PBS o del apitope EM7 (83-99). Figura 8: Ejemplo de esquema Snellens. Figura 9: Respuestas PBMC de los pacientes a la proteína básica de la mielina humana (MBP). Figura 10: Respuestas PBMC de los pacientes a ATX-EM-1467 Figura 11: Comparación de la respuesta proliferativa de las células T a MBP antes de (visita 1) y después de (visita 8) del tratamiento con ATX-EM-1467 Descripción detallada El primer aspecto de la invención se refiere a una composición que incluye diversos... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende los péptidos de la proteína básica de la mielina siguientes: MBP 30-44; MBP 83-99; MBP 131-145; y MBP 140-154. 2. Composición según la reivindicación 1, constituida esencialmente por los péptidos de la proteína básica de la mielina siguientes MBP 30-44; MBP 83-99; MBP 131-145; y MBP 140-154. 3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, para su utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad. 4. Composición según la reivindicación 1 ó 2, para su utilización en el tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple. 5. Composición según la reivindicación 1 ó 2, para su utilización en el tratamiento o la prevención de la neuritis óptica asociada con la esclerosis múltiple. 6. Utilización de una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la preparación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple. 7. Utilización de una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la preparación de un medicamento para tratar la neuritis óptica asociada con la esclerosis múltiple. 8. Composición para su utilización según la reivindicación 3 ó 4, para la administración siguiendo un protocolo de aumento de la dosis. 9. Composición para su utilización según la reivindicación 3 ó 4, para la administración a un individuo HLA-DQ6 o HLA-DR2 positivo. 10. Kit que comprende los péptidos de la proteína básica de la mielina siguientes: MBP 30-44; MBP 83-99; MBP 131-145; y MBP 140-154 para la administración simultánea, por separado o secuencial 14 E08844568 31-10-2011   E08844568 31-10-2011   16 E08844568 31-10-2011   17 E08844568 31-10-2011   18 E08844568 31-10-2011   19 E08844568 31-10-2011   E08844568 31-10-2011   21 E08844568 31-10-2011   22 E08844568 31-10-2011