Uso de neramexano como un agente antimicrobiano en una composición basada en agua libre de conservante para uso farmacéutico,

comprendiendo dicha composición un vehículo acuoso y un ingrediente activo seleccionado de dicho neramexano, sus isómeros ópticos, diastereoisómeros, polimorfos, enantiómeros, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de cualesquiera de los precedentes

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se dirige a formulaciones de ciclohexilaminas que tienen propiedades antimicrobianas. En particular, se dirige a formulaciones basadas en agua con cantidades reducidas de conservantes que permiten la administración segura y cómoda y la dosificación flexible y que, en el caso de las formulaciones orales, son fáciles de tragar. Opcionalmente, las composiciones contienen componentes que proporcionan la estabilidad y vida útil requeridas mientras que reducen o evitan la incrustación de la composición alrededor del cierre del recipiente que conduce a pérdidas y dificultad para abrir el recipiente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Tradicionalmente, las preparaciones farmacéuticas se preparan en forma de comprimido. En poblaciones particulares, tal forma es poco ventajosa. Por ejemplo, algunos pacientes pueden tener dificultades con la habilidad motriz fina requerida para administrar formas orales y otros pueden tener dificultades al tragar una forma de dosificación oral. Otro problema puede ser el de administrar una forma de dosificación oral a pacientes no sumisos y/o combativos. Los productos farmacéuticos también están disponibles en solución líquida para la administración oral. Una formulación líquida tiene dos ventajas principales sobre los comprimidos: permite una dosificación flexible y no requiere el tragado de unidades de dosificación sólidas, que puede ser difícil para muchos pacientes de la tercera edad. Una dosificación flexible, por ejemplo, puede estar recomendada en la fase inicial de la terapia para algunas sustancias, cuando una dosis de partida a menudo es una fracción de la dosis regular. En el caso de los comprimidos, estos tienen que romperse en mitades para la reducción de la dosis, lo que de nuevo puede ser difícil de hacer para los pacientes y puede dar como resultado una dosificación inconstante.

Por otra parte, las formulaciones basadas en agua también están asociadas a ciertas desventajas. Uno de los principales inconvenientes de las composiciones líquidas acuosas de múltiples dosis es su inestabilidad microbiológica. Cuando se extrae una dosis de un recipiente típico, la porción restante de la formulación es vulnerable a la contaminación con organismos microbianos transportados por aire. Después de la contaminación, la formulación es propensa a un crecimiento microbiano sustancial, en particular crecimiento de mohos, pero también crecimiento de levaduras y bacterias. Por esta razón, las formulaciones líquidas o semisólidas de múltiples dosis se estabilizan habitualmente con uno o dos conservantes apropiados. En el caso de líquidos de múltiples dosis, una conservación eficaz es esencial en términos de seguridad y estabilidad del fármaco. Los líquidos orales también pueden formularse sin conservantes, pero en este caso deben mantenerse bajo refrigeración y deben usarse en un corto período de tiempo, habitualmente en unos pocos días. En cualquier caso, si una formulación acuosa se diseña para uso múltiple a lo largo de un período de semanas o incluso meses, debe incorporar un conservante para asegurar la estabilidad microbiológica.

Los conservantes usados en composiciones farmacéuticas se consideran habitualmente seguros ya que exhiben baja toxicidad aguda y crónica. Sin embargo, los conservantes se han asociado con reacciones alérgicas y pseudoalérgicas. Por ejemplo, algunas personas parecen ser particularmente sensibles a miembros de la familia de los parabenes (esto es, ésteres alquílicos de ácido p-hidroxibenzoico), que también son algo irritantes para la piel y las mucosas. Siempre que sea posible, los pacientes con tales sensibilidades deben evitar el contacto con conservantes. Por otra parte, algunos conservantes menos tolerables, tales como ciertos nitritos, se han abandonado totalmente.

Otro problema asociado particularmente con formulaciones acuosas orales es el sabor de la formulación. A fin de enmascarar un sabor amargo, a menudo se añaden edulcorantes. Sin embargo, se sabe que los edulcorantes, tales como azúcar o sorbitol, se cristalizan alrededor del cierre del recipiente lo que hace que se bloquee. Estas sustancias se depositan sobre la abertura de la botella y los pasos de rosca del cierre, secándose subsiguientemente e impidiendo el cierre completo o impidiendo la apertura del recipiente. En un intento de rectificar este problema, se añaden solubilizantes, sin embargo, pueden contribuir al cierre ineficaz debido a la viscosidad de la solución, provocando la fuga durante el transporte o el almacenamiento, particularmente en posiciones invertidas

o ladeadas.

Claramente, existe una necesidad de formulaciones farmacéuticas basadas en agua mejoradas, incluyendo formulaciones de ciclohexilaminas, que no posean las desventajas de las formulaciones existentes. En particular, hay una necesidad de formulaciones basadas en agua de ciclohexilaminas que sean cómodas, seguras, tolerables y estables.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto que ciertas ciclohexilaminas exhiben propiedades antimicrobianas y por consiguiente pueden formularse como composiciones farmacéuticas basadas en agua, que están basadas en agua y libres de conservantes, y que por lo tanto son más tolerables para los pacientes, en particular para aquellos pacientes que tienen una sensibilidad a los conservantes.

Específicamente, la invención se dirige al uso de neramexano como un agente antimicrobiano en composiciones basadas en agua libres de conservante como las indicadas en la reivindicación 1 adjunta.

Las composiciones en las que se usa la invención pueden comprender neramexano, o una sal farmacéuticamente aceptable tal como mesilato de neramexano.

Las composiciones en las que se usa la invención pueden presentarse convenientemente en recipientes de múltiples dosis con cierres reutilizables para permitir la dosificación y la administración fácil y flexible.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, se usa neramexano en una composición farmacéutica basada en líquido acuoso para la administración de una ciclohexilamina especificada a un sujeto humano o animal, donde la composición incluye un neramexano y está en forma de solución, suspensión o gel.

Composiciones representativas en las que se usa la invención pueden ser una ciclohexilamina especificada útil en el tratamiento de enfermedades del SNC, incluyendo, pero no limitado a, el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (Patentes de EE. UU. Nº 5.061.703 y 5.614.560), enfermedad de Parkinson, demencia por sida (Patente de EE. UU. Nº 5.506.231), dolor neuropático (Patente de EE. UU. Nº 5.334.618), epilepsia, glaucoma, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, apoplejía, depresión (Patente de EE. UU. Nº 6.479.553) y disquinesia tardía (Parsons et ál, 1999), malaria, virus de Borna, hepatitis C (Patentes de EE. UU. Nº 6.034.134 y 6.071.966). Patologías adicionales se divulgan en las Patentes de EE. UU. Nº 5.614.560 y 6.444.702.

INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO

Según se usa en la presente memoria, derivados de ciclohexilamina especificados son 1-amino-1,3,3,5,5pentametilciclohexano (neramexano) e isómeros ópticos, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.

El neramexano (1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano) se divulga, p. ej., en la Patente de EE. UU. Nº 6 .034.134.

Para más detalles sobre la síntesis, véanse, p. ej., las Patentes de EE. UU. Nº 5.061.703 y 6.034.134. Técnicas sintéticas adicionales para los compuestos precedentes pueden encontrarse en las Solicitudes de EE. UU. publicadas Nº 2003/0166634 y Nº 2004/0034055.

De acuerdo con la invención, los derivados de 1-aminociclohexano de fórmula (I) pueden aplicarse como tales o usarse en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales adecuadas del compuesto incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido, tales como las elaboradas con ácido clorhídrico, metilsulfónico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, carbónico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, p-aminosalicílico, 2fenoxibenzoico y 2-acetoxibenzoico; sales elaboradas con sacarina; sales de metales alcalinos, tales como sales... [Seguir leyendo]

1. Uso de neramexano como un agente antimicrobiano en una composición basada en agua libre de conservante para uso farmacéutico, comprendiendo dicha composición un vehículo acuoso y un ingrediente activo seleccionado de dicho neramexano, sus isómeros ópticos, diastereoisómeros, polimorfos, enantiómeros, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de cualesquiera de los precedentes.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho ingrediente activo es mesilato de neramexano.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la concentración de dicho ingrediente activo en la composición está en el intervalo 2-100 mg/ml.

10 4. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la composición comprende además uno o más edulcorantes presentes en una cantidad en el intervalo 10-500 mg/ml.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el edulcorante se selecciona de sorbitol, sacarosa, sacarina sódica y aspartamo.

6. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la composición comprende además un

15 solubilizante seleccionado de propilenglicol, polietilenglicol y glicerina, estando presente dicho solubilizante en una cantidad en el intervalo 8-12% p/v.

7. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la composición comprende además otro compuesto activo eficaz en el manejo de dolencias o enfermedades relacionadas con el SNC, en el que dicho compuesto activo no es un ingrediente activo como el definido en la reivindicación 1.

8. Uso de acuerdo en cualquier reivindicación precedente, en el que la composición comprende además un tampón para ajustar el pH de la solución.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el tampón se selecciona de ácido cítrico, citrato sódico, ácido acético, acetato sódico, fosfato sódico y combinaciones de dos o más de los precedentes