COMPOSICIONES PARA TRATAR ENFERMEDADES LUMINALES INFLAMATORIAS.

Una composición terapéutica para tratar placa vulnerable que comprende:

una fuente de energía emisora de electrones de conversión (CEES) y una sustancia

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0001] 1. Campo de la invención. La presente invención se refiere, de forma general, a composiciones médicas. Más concretamente, la presente invención se refiere a composiciones para tratar y formar imágenes de regiones de inflamación en luces corporales, tales como placa vulnerable en la vasculatura. [0002] La arteriopatía coronaria producida como resultado de la acumulación de placa aterosclerótica en las arterias coronarias es una causa principal de muerte en los Estados Unidos y en todo el mundo. La acumulación de placa provoca un estrechamiento de la arteria, habitualmente denominado lesión, lo que disminuye el flujo sanguíneo hacia el miocardio (tejido muscular cardiaco). Se puede producir un infarto de miocardio (más conocido como ataque al corazón) cuando una lesión arterial cierra repentinamente el vaso, produciendo el cese completo de flujo sanguíneo a porciones del miocardio. Aunque no se produzca un cierre repentino, el flujo sanguíneo puede disminuir produciendo un flujo sanguíneo insuficiente de forma crónica, lo que puede provocar un daño tisular significativo con el tiempo. [0003] Se han propuesto diversas intervenciones para tratar la enfermedad arteriopatía coronaria. Para la enfermedad extendida, el tratamiento más eficaz es habitualmente una revascularización coronaria, en la que las lesiones problemáticas de las arterias coronarias se revascularizan usando injertos externos. En casos de enfermedad menos grave, a menudo es suficiente un tratamiento con fármacos. Finalmente, la enfermedad focalizada a menudo se puede tratar de forma intravascular usando diferentes enfoques basados en catéteres, tales como angioplastia de balón, aterectomía, tratamiento con radiación, uso de prótesis endovasculares y, a menudo, combinaciones de estos enfoques. [0004] Con la variedad de técnicas de tratamiento que hay disponibles, el cardiólogo se enfrenta al reto de seleccionar el tratamiento concreto que es más adecuado para un paciente individual. Aunque se han desarrollado numerosas ayudas para el diagnóstico, ninguna técnica proporciona toda la información que es necesaria para seleccionar un tratamiento. La angiografía es muy eficaz para localizar lesiones en la vasculatura coronaria, pero proporciona poca información relativa a la naturaleza de la lesión. Para proporcionar una mejor caracterización de la(s) lesión(es), se han desarrollado diversas técnicas de formación de imágenes para proporcionar una vista más detallada de la lesión, incluyendo ultrasonido intravascular (IVUS), angioscopia, espectroscopía láser, tomografía computarizada (CT), formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) y similares. Ninguna de estas técnicas, sin embargo, logra determinar completamente la naturaleza exacta de la lesión. En concreto, tales técnicas proporcionan poca información respecto a si la placa es estable o inestable. [0005] Las placas que se forman en los vasos coronarios y otros comprenden células inflamatorias, células de músculo liso, colesterol y sustancias grasas, y estos materiales habitualmente están atrapados entre el endotelio del vaso y las células de músculo liso subyacentes. Dependiendo de diversos factores, incluyendo el espesor, la composición y el tamaño de los materiales depositados, las placas se pueden caracterizar como estables o inestables. La placa normalmente está cubierta por una capa endotelial. Cuando la capa endotelial se deteriora, la placa rota libera materiales constituyentes muy trombogénicos que son capaces de activar la cascada de coagulación e inducir una trombosis coronaria rápida e importante. Tal rotura de una placa inestable y la formación del trombo resultante pueden provocar dolor torácico por angina inestable, infarto agudo de miocardio (ataque al corazón), muerte súbita coronaria e ictus. Recientemente se ha propuesto que sería la inestabilidad de la placa, en vez del grado de acumulación de placa, el factor determinante primario para la selección del tratamiento. [0006] Se han propuesto diversos enfoques para distinguir entre placa estable e inestable en pacientes. Algunas de las propuestas implican detectar una temperatura ligeramente elevada dentro de una placa inestable resultante de la inflamación. Otras técnicas implican la exposición de la placa a luz infrarroja. También se ha propuesto introducir materiales radiomarcados que, mediante auto-radiografía, han mostrado que se unen a placa estable e inestable de formas diferentes. La detección externa de los radiomarcadores, no obstante, ha limitado la sensibilidad de estas técnicas y hace difícil determinar las ubicaciones precisas de las regiones afectadas. Por tanto, sería muy beneficioso proporcionar radiomarcadores, composiciones y protocolos mejorados para detectar placa vulnerable y otros estados luminales inflamatorios. [0007] Cuando se ha detectado placa vulnerable, sería muy beneficioso proporcionar procedimientos para tratar esa placa para reducir el riesgo de rotura y cierre repentino. Los tratamientos intravasculares convencionales para lesiones estenóticas, tales como angioplastia, aterectomía y uso de prótesis endovasculares, pueden tener sólo un valor limitado en el tratamiento de placas vulnerables y, en algunos casos, podrían en realidad inducir una trombosis aguda en el lugar de la placa vulnerable. Por tanto, sería deseable proporcionar procedimientos y composiciones para tratar placa vulnerable para disminuir el riesgo de rotura y cierre repentino.

2. Descripción de los antecedentes de la técnica. Las patentes estadounidenses nº 6.197.278, 6.171.577 y 5.968.477 describen la preparación de anexinas radiomarcadas y su uso para formar imágenes de trombos en la vasculatura. El documento US2003/0152513A1 sugiere la administración de electrones de conversión para formar imágenes de placa vulnerable. El documento de Stratton y col., (1995) Circulation 92:3113-3121, considera el uso de anexina V radiomarcada para la detección intra-arterial de trombos. El uso de agentes radiomarcados para detectar lesiones ateroscleróticas se describe en la bibliografía médica. Véanse, por ejemplo, Elmaleh y col. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:691-695; Vallabhajosula y Fuster (1997) J. Nucl. Med. 38:1788-1796); Demos y col. (1997) J. Pharm. Sci. 86:167-171; Narula y col. (1995) Circulation 92: 474-484; y Lees y col. (1998) Arteriosclerosis 8:461-470. La patente estadounidense nº 4.660.563 describe la inyección de lipoproteínas radiomarcadas en un paciente en el que las lipoproteínas son absorbidas hasta las regiones de lesiones arterioscleróticas para permitir una detección temprana de dichas lesiones usando un contador externo por centelleo. La patente estadounidense nº 5.811.814 describe un catéter intravascular de detección de radicación. El catéter se usa para localizar los eritrocitos marcados que se pueden acumular, por ejemplo, en un aneurisma. La patente estadounidense nº 5.429.133 describe una sonda laparoscópica para detectar la radiación concentrada en tumores tisulares sólidos. La empresa Intra-Medical LLC, Santa Monica, California (www.intra-medical.com) produce detectores de radiación flexibles en miniatura previstos para uso médico. Véanse también las patentes estadounidenses nº 4.647.445; 4.877.599; 4.937.067; 5.510.466; 5.711.931; 5.726.153 y WO89/10760. [0009] Las siguientes publicaciones, algunas de las cuales se han citado como referencia anteriormente, también son pertinentes:

1. Carnemolla B, Neri D, Castellani P, Leprini A, Neri G, Pini A, Winter G, Zardi

L. Phage antibodies with pan-species recognition of the oncofoetal angiogenesis marker fibronectin ED-B domain. Int J Cancer. 1996;68:397-405.

2. Neri D, Carnemolla B, Nissim A, Leprini A, Querze G, Balza E, Pini A, Tarli L, Halin C, Neri P, Zardi L, Winter G. Targeting by affinity-matured recombinant antibody fragments of an angiogenesis associated fibronectin isoform. Nat Biotechnol. 1997;15:1271-1275.

3. Pini A, Viti F, Santucci A, Carnemolla B, Zardi L, Neri P, Neri D. Design and use of a phage display library. Human antibodies with subnanomolar affinity against a marker of angiogenesis eluted from a two-dimensional gel. J Biol Chem.

1998;273:21769-21776.

4. Burrone J, Lagnado L. Electrical resonance and Ca2+ influx in the synaptic terminal of depolarizing bipolar cells from the goldfish retina. J Physiol. 1997;505:571-584.

5. Viti F, Tarli L, Giovannoni L, Zardi L, Neri D. Increased binding affinity and valence of recombinant antibody fragments lead to improved targeting of tumoral angiogenesis. Cancer Res. 1999;59:347-352.

6. Matter CM, Schuler PK, Alessi P, Meier P, Ricci R, Zhang D, Halin C, Castellani P, Zardi L, Hofer CK, Montani M, Neri D, Luscher TF. Molecular imaging of atherosclerotic...

1. Una composición terapéutica para tratar placa vulnerable que comprende: una fuente de energía emisora de electrones de conversión (CEES) y una sustancia capaz de unirse a un marcador de inflamación presente en una placa vulnerable; en la que la fuente de energía emisora de electrones de conversión (CEES) comprende estaño-117m y el marcador de inflamación comprende anexina V.

2. Una composición según se define en la Reivindicación 1 para uso en el tratamiento de placa vulnerable en un paciente.

3. Una composición según la Reivindicación 2, en la que la composición se usa en una forma de dosificación total de forma que proporciona una emisión de radiación total en el intervalo de 0,05 μCi a 2 mCi en el lugar objetivo del cuerpo.

4. Una composición según la Reivindicación 3, en la que la emisión de radiación total en el lugar objetivo del cuerpo está en el intervalo de 0,5 μCi a 1 mCi.

5. Una composición según una cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 4, en la que el tratamiento de placa vulnerable comprende inhibir la rotura de placa vulnerable.

6. Una composición según una cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 5, en la que el tratamiento de placa vulnerable comprende tratar placa vulnerable rota.

7. Uso de una composición según se define en la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de placa vulnerable en un paciente.

8. Uso según la Reivindicación 7, en el que el tratamiento es en una dosis de una fuente de energía emisora de electrones de conversión (CEES) y una sustancia capaz de unirse a un marcador de inflamación presente en una placa vulnerable.

9. Uso según la Reivindicación 8, en el que la emisión de radiación total en el lugar objetivo del cuerpo está en el intervalo de 0,5 μCi a 1 mCi.

10. Uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 9, en el que el

tratamiento de placa vulnerable comprende inhibir la rotura de placa vulnerable.

11. Uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 10, en el que el tratamiento de placa vulnerable comprende el tratamiento de placa vulnerable rota.