COMPOSICIONES PARA TRATAMIENTO ANTITUMORAL QUE CONTIENEN ECTEINASCIDINA 743.

El uso de una combinación sinérgica de ET-743 y otro fármaco seleccionado de un fármaco antraciclínico,

un fármaco de platino, un fármaco que tiene como diana una topoisomerasa, un fármaco del grupo de los taxanos, un fármaco antimetabolito o un fármaco antimicótico oral en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor

Composiciones para tratamiento antitumoral que contienen ecteinascidina 743 La presente invención se refiere a tratamientos antitumorales eficaces. La ecteinascidina 743, ET-743, es un agente anticancerígeno procedente de una fuente marina. FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN El lector es remitido al documento WO0069441 publicado el 23 de noviembre de 2000 para información sobre las

composiciones y usos de ET-743 para tratar el cáncer que se considera conforme al Art.54(3)EPC SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto de esta invención, sus autores proporcionan terapias de combinación eficaces basadas en

la ecteinascidina 743, utilizando otros fármacos. El objeto de la invención se define en las reivindicaciones. REALIZACIONES PREFERIDAS Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o ser proporcionados como una composición

separada para administración en el mismo momento o en un momento diferente. La identidad del otro fármaco no está

limitada particularmente y candidatos adecuados incluyen: a) fármacos con efectos antimitóticos, especialmente aquellos cuyos elementos citoesqueléticos diana, incluyendo moduladores de los microtúbulos, tales como fármacos del grupo de los taxanos (tales como taxol, paclitaxel, taxotero, docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de vinca (vincristina, vinblastina);

b) fármacos antimetabolítos, tales como 5-fluorouracil-citarabina, gemcitabina, análogos de la purina, tales como pentostatina, metotrexato);

c) agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas (tal como ciclofosfamida o ifosfamida); d) fármacos que tienen como diana DNA, tales como los fármacos antraciclínicos, adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina;

e) fármacos que tienen como dianas topoisomerasas, tal como etopósido;

f) hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas, tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrona o octreotida; g) fármacos que tienen como diana la transducción de señales en células tumorales incluyendo derivados de

anticuerpos, tal como herceptina;

h) fármacos alquilantes, tales como fármacos de platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, paraplatino) o nitrosoureas; i) fármacos que potencialmente afectan a la metástasis de tumores, tales como inhibidores de la metaloproteinasa

de matriz; j) genoterapia y agentes antisentido; k) agentes terapéuticos constituidos por anticuerpos; l) otros compuestos bioactivos de origen marino, principalmente las didemninas, tal como aplidina; m)análogos de esteroides, en particular dexametasona; n) fármacos anti-inflamatorios, en particular dexametasona; y o) fármacos anti-eméticos, en particular dexametasona.

Como parte de esta memoria descriptiva de patente, los autores incluyen una serie de ejemplos a los que se hace referencia a continuación. Estos ejemplos demuestran la mayor eficacia de ET-743 cuando se utiliza en combinación con otros fármacos y se refieren a diferentes combinaciones que utilizan ET-743.

El ejemplo 1 se refiere a combinaciones eficaces de ET-743 y doxorubicina para inhibiciones del crecimiento de tumores y usados contra sarcomas humanos y de múridos en ratones atímicos.

El ejemplo 2 muestra que ecteinascidina 743 (ET-743) y doxorubicina producen efectos citotóxicos sinérgicos en las líneas de sarcomas de tejidos blandos HT-1080 y HS-18.

Estos dos ejemplos muestran efectos más que aditivos de la combinación de ET-743 con antraciclinas (en particular doxorubicina) que es más eficaz que sola contra tumores humanos (en estos experimentos específicos, sarcoma), cuyos efectos aparecen independientemente de la secuencia de administración. Dichos resultados son una buena perspectiva para el tratamiento de pacientes.

El ejemplo 3 muestra un efecto citotóxico sinérgico de ET-743 y cisplatino.

El ejemplo 4 proporciona una evaluación secuencial de ET-743 en combinaciones con agentes quimioterapéuticos contra un panel de líneas de células tumorales humanas, en particular combinaciones de ET-743 con doxorubicina, taxol, SN-38, cisplatino y gemcitabina.

Estos dos ejemplos muestran efectos más que aditivos de la combinación de ET-743 con compuestos antitumorales de platino, (en particular cis-platino) con el análogo de nucleósidos gemcitabina y con un inhibidor de topoisomerasa II (SN38, que es el agente activo producido a partir del pro-fármaco CPT-11, un fármaco del grupo de la camptotecina). De nuevo estas combinaciones son más eficaces que el fármaco solo frente a tumores humanos (en estos experimentos específicos contra una variedad de células tumorales: sarcoma de ovario, colon, pulmón, mama y huesos), cuyos efectos dependían en algunos casos de la secuencia de exposición. De nuevo existen buenas perspectivas para el tratamiento de pacientes.

Curiosamente, la acción sinérgica no era claramente predecible: el ejemplo 4 indica que en la mayoría de las combinaciones analizadas, no se observó sinergia (de hecho, en algunos casos se registró cierto antagonismo).

El ejemplo 5 se refiere a la evaluación de combinaciones de ET-743 con doxorubicina o trimetrexato o paclitaxel.

Dicho ejemplo muestra efectos más que aditivos de la combinación de ET-743 con antraciclinas (en particular doxorubicina) que es más eficaz que sola contra tumores humanos (en estos experimentos específicos, sarcoma), cuyos efectos aparecen independientemente de la secuencia de administración. Dichos resultados muestran una buena promesa para el tratamiento de pacientes.

Los ejemplos 6 a 8 refuerzan y complementan los ejemplos anteriores y especialmente muestran la sinergia de ET-743 y doxorubicina y también ET-743 con cisplatino.

El ejemplo 9 demuestra una clase diferente de eficacia de las combinaciones de esta invención, en el que dosis elevadas de dexametasona protege frente a la hepatotoxicidad de ecteinascidina-743 (ET-743).

En resumen, esta invención proporciona por consiguiente composiciones para utilizar en tratamientos, procesos para preparar dichas composiciones y realizaciones afines.

La presente invención se extiende también a los compuestos de la invención para uso en un método de tratamiento y al uso de los compuestos en la preparación de una composición para tratamiento de cáncer.

Por tanto, la presente invención se puede utilizar para tratar cualquier mamífero, principalmente un ser humano, afectado de cáncer, que comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una de sus composiciones farmacéuticas.

La presente invención se refiere también a preparaciones farmacéuticas que incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable, que contiene como principio activo un compuesto o compuestos de la invención, así como a los procedimientos para su preparación.

Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, granulados, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composición adecuada y para administración oral, tópica o parenteral y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier vehículo u otros compuestos farmacológicamente activos. Puede ser necesario que estas composiciones sean estériles cuando se administran parenteralmente.

La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede realizarse por cualquier método adecuado, tal como por perfusión intravenosa, preparaciones para administración por vía oral, intraperitoneal e intravenosa. Los autores de la presente invención prefieren que se utilicen tiempos de perfusión de hasta 24 horas, más preferiblemente 2-12 horas, e incluso más preferiblemente 2-6 horas. Especialmente deseables son tiempos de perfusión cortos que permitan que se realice el tratamiento sin estancia hospitalaria. Sin embargo, si se requiere la perfusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso más larga. La perfusión se puede realizar a intervalos adecuados de por ejemplo 2 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se pueden suministrar por encapsulación en liposomas o nanoesferas, en formulaciones de liberación prolongada o por medios de administración estándares.

La dosificación... [Seguir leyendo]

1. El uso de una combinación sinérgica de ET-743 y otro fármaco seleccionado de un fármaco antraciclínico, un fármaco de platino, un fármaco que tiene como diana una topoisomerasa, un fármaco del grupo de los taxanos, un fármaco antimetabolito o un fármaco antimicótico oral en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la terapia de combinación emplea ET-743 y doxorubicina.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la terapia de combinación emplea ET-743 y cisplatino.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la terapia de combinación emplea ET-743 y paclitaxel.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la terapia de combinación emplea ET-743 y gemcitabina.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la terapia de combinación emplea ET-743 y SN-38.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la terapia de combinación emplea ET-743 y trimetrexato.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la terapia de combinación emplea ET-743 y vinblastina.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4 o 7, para el tratamiento de sarcoma.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6 para el tratamiento de cáncer de colon.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 para el tratamiento de carcinoma intestinal.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 o 6 para el tratamiento de cáncer de pulmón.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 para el tratamiento de cáncer de mama.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para el tratamiento de cáncer renal.

15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde ET-743 y el otro fármaco se proporcionan como un solo medicamento.

16. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde ET-743 y y el otro fármaco se proporcionan como medicamentos separados.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el medicamento separado que contiene ET-743 es para la administración al mismo tiempo que el medicamento que contiene el otro fármaco.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el medicamento separado que contiene ET-743 es para la administración en un momento diferente del medicamento que contiene el otro fármaco.

19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el otro fármaco o la combinación se suministra por liposoma o encapsulación en nanoesferas.

20. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la terapia de combinación emplea además dexametasona.

21. Una combinación sinérgica de ET-743 y otro fármaco seleccionado de un fármaco antraciclínico, un fármaco de platino, un fármaco que tiene como diana una topoisomerasa, un fármaco del grupo de los taxanos, un fármaco antimetabolito o un fármaco antimicótico oral para uso en el tratamiento de un tumor como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.