Uso de una composicion que comprende: (i) un componente de timolol presente en una cantidad eficaz para reducir la hipertension ocular cuando se aplica a un ojo con hipertension;

y (ii) un componente de lipido hipotensor presente en una cantidad eficaz para reducir la hipertension ocular cuando se aplica a un ojo con hipertension, para la preparacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertension ocular, comprendiendo dicho componente de lipido hipotensor: ciclopentano N-etil heptenamida-5-cis-2-(3α-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3,5 dihidroxi,[1α,2β,3α,5α]

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones útiles para tratar la hipertensión ocular y a su uso para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones y sus usos tales que traten eficazmente la hipertensión ocular, por ejemplo, reduzcan o al menos mantengan la presión intraocular y, preferentemente, proporcionen beneficios mejorados y/o tengan menos efectos secundarios con respecto a otras composiciones y procedimientos.

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de varias diversas afecciones de hipertensión ocular, tales como episodios de hipertensión ocular posquirúrgicos y después de una trabeculectomía con láser, glaucoma, y como auxiliares prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario se produce como resultado de enfermedades oculares preexistentes, tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata agrandada.

Las causas subyacentes del glaucoma primario aún no se conocen. El aumento de la tensión intraocular se debe a la obstrucción del flujo de salida de humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está dificultado. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede presionar la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir un bloqueo pupilar y por lo tanto precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudo de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario se produce por una interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y posteriormente, hacia el canal de Schlemm. Una enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir la salida de humor acuoso causando una sinequia posterior completa en el iris abombado y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo en el ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragias intraoculares.

Considerando todos los tipos conjuntamente, el glaucoma se produce en aproximadamente el 2% de todas las personas de más de 40 años de edad y puede ser asintomático durante años antes de la progresión a una pérdida rápida de la visión. En los casos en los que no está indicada la cirugía, los antagonistas tópicos de badrenorreceptores han sido tradicionalmente los fármacos de elección para el tratamiento del glaucoma.

Las prostaglandinas se consideraban anteriormente hipertensores oculares potentes; sin embargo, las pruebas acumuladas en las dos últimas décadas muestran que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces y están adaptadas idealmente para el tratamiento médico a largo plazo del glaucoma (Véase, por ejemplo, Starr, M. S. Exp. Eye Res. 1971, 11, págs. 170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, págs. 231-252; y Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. y Neufeld, A. H. eds., Nueva York, Grune y Stratton, 1984, págs. 477-505). Estas prostaglandinas incluyen PGF2a, PGF1a, PGE2 y ciertos ésteres liposolubles, tales como ésteres alquílicos C1 a C5, por ejemplo, éster 1-isopropílico, de dichos compuestos.

En la Patente de Estados Unidos Nº 4.599.353 ciertas prostaglandinas, en particular PGE2 y PGF2a, y los ésteres alquílicos C1 a C5 del último compuesto, se notificó que poseían actividad hipotensora ocular y se recomendaron para su uso en el tratamiento del glaucoma.

Aunque aún no se conoce el mecanismo preciso, los resultados experimentales recientes indican que la reducción inducida por prostaglandinas de la presión intraocular se debe a un aumento del flujo de salida uveoescleral [Nilsson y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 28 (supl.), 284 (1987)].

Se ha demostrado que el éster isopropílico de PGF2a tiene una potencia hipotensora significativamente mayor que el compuesto precursor, que se atribuía a su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987 este compuesto se describió como “el agente hipotensor ocular más potente presentado hasta ahora”. [Véase, por ejemplo, Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), y Siebold y col., Prodrug 5, 3 (1989)].

Aunque las prostaglandinas parecen carecer de efectos secundarios intraoculares significativos, la hiperemia de la superficie ocular (conjuntival) y la sensación de cuerpo extraño se han asociado sistemáticamente con el uso tópico ocular de estos compuestos, en particular PGF2a, y sus profármacos, por ejemplo, su éster 1-isopropílico, en seres humanos. El potencial clínico de las prostaglandinas en el tratamiento de afecciones asociadas con un aumento de la presión ocular, por ejemplo, glaucoma, está limitado en gran medida por estos efectos secundarios.

En la Solicitud de Patente Europea 0.364.417 se desvelan ciertas fenil y fenoxi mono, tri y tetra nor prostaglandinas y sus 1-ésteres como útiles en el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular.

En una serie de solicitudes de patente de Estados Unidos cedidas a Allergan, Inc., se desvelan ésteres de prostaglandinas con mayor actividad hipotensora ocular acompañada de la ausencia de efectos secundarios o de efectos secundarios sustancialmente reducidos. La Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Nº de Serie (USSN) 386.835 (presentada el 27 de julio de 1989), se refiere a ciertas 11-acil-prostaglandinas, tales como 11pivaloil, 11-acetil, 11-isobutiril, 11-valeril y 11-isovaleril PGF2a. En la 3USSN 357.394 (presentada el 25 de mayo de 1989) se desvelan 15-acil prostaglandinas que reducen la presión intraocular. De forma similar, se sabe que los 11,15-9,15-y 9,11-diésteres de prostaglandinas, por ejemplo, 11,15-dipivaloil PGF2a, tienen actividad hipotensora ocular. Véase el documento USSN 385.645 presentado el 27 de julio de 1990, ahora Patente de Estados Unidos Nº 4.494.274; el documento 584.370, que es una continuación del documento USSN 386.312, y el documento USSN 585.284, ahora Patente de Estados Unidos Nº 5.034.413, que es una continuación del documento USSN 386.834, presentándose las solicitudes precursoras el 27 de julio de 1989. Las divulgaciones de estas solicitudes de patente se incorporan expresamente en el presente documento por referencia.

Woodward y col, Patente de Estados Unidos 5.688.819 desvela ciertos compuestos de ácido ciclopentano heptanoico, 2-cicloalquilo o arilalquilo como hipotensores oculares. Estos compuestos, que pueden caracterizarse de forma apropiada como lípidos hipotensores, son eficaces en el tratamiento de la hipertensión ocular.

La solución oftálmica de maleato de timolol, por ejemplo, comercializada con el nombre comercial TIMOPTIC® por Merck, es un agente bloqueante de receptores beta-adrenérgicos no selectivo que está indicado en el tratamiento de la presión intraocular elevada en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto.

Los lípidos hipotensores y el maleato de timolol, cuando se usan solos, son eficaces en el tratamiento de la hipertensión ocular. El maleato de timolol, cuando se usa para controlar la hipertensión ocular, puede producir uno o más efectos secundarios desfavorables, tales como, dolor de cabeza, fatiga y dolor de pecho, y pueden tener efectos desfavorables sobre los sistemas cardiovascular, digestivo, inmunológico y nervioso.

Sería ventajoso proporcionar un tratamiento eficaz, preferentemente mejorado, de la hipertensión ocular, preferentemente con efectos secundarios reducidos debidos al tratamiento empleado.

El documento WO 9 730 710 desvela el uso de compuestos de ácido ciclopentano heptanoico, 2-(cicloalquilo o arilalquilo) como relajantes del músculo liso. Desvela que ciertos derivados de estos compuestos son... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición que comprende:

(i) un componente de timolol presente en una cantidad eficaz para reducir la hipertensión ocular cuando se aplica a un ojo con hipertensión; y

(ii) un componente de lípido hipotensor presente en una cantidad eficaz para reducir la hipertensión ocular cuando se aplica a un ojo con hipertensión, para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular, comprendiendo dicho componente de lípido hipotensor:

ciclopentano N-etil heptenamida-5-cis-2-(3α-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3,5 dihidroxi,[1α,2β,3α,5α].

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento reduce la presión intraocular en el ojo.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento mantiene la presión intraocular en el ojo.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho componente de timolol comprende una sal de ácido.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho componente de timolol comprende maleato de timolol.

6. Una composición que comprende:

(i) un componente de timolol presente en una cantidad eficaz para reducir la hipertensión ocular cuando se aplica a un ojo con hipertensión; y

(ii) un componente de lípido hipotensor presente en una cantidad eficaz para reducir la hipertensión ocular cuando se aplica a un ojo con hipertensión, siendo eficaz dicha composición cuando se aplica a un ojo para tratar la hipertensión ocular, comprendiendo el componente hipotensor:

ciclopentano N-etil heptenamida-5-cis-2-(3α-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3,5 dihidroxi,[1α,2β,3α,5α].

7. La composición de la reivindicación 6 que, cuando se aplica a un ojo, es eficaz para reducir la presión intraocular en el ojo.

8. La composición de la reivindicación 6 que, cuando se aplica a un ojo, es eficaz para mantener la presión intraocular en el ojo.

9. La composición de la reivindicación 6, en la que dicho componente de timolol comprende una sal de ácido.

10. La composición de la reivindicación 6 en la que dicho componente de timolol comprende maleato de timolol.