COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.

Una composición farmacéutica adecuada para administración oral,

que comprende una mezcla de: (i) un compuesto de formula lA: o una sal o éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un sólido particulado farmacéuticamente aceptable que es un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (Grupo 1) o metal alcalinotérreo (Grupo 2) ; y (iii) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos adicionales, en el que el componente (ii) constituye al menos el 1% en peso de la mezcla.

Composiciones farmacéuticas La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas. En particular, se refiere a composiciones farmacéuticas en las que los principios farmacológicamente activos se protegen de la degradación. El Compuesto 1A que posee la siguiente estructura:

Compuesto 1A

se describe en el documento WO 01/60784 (de nombre según la IUPAC, ácido 3-[[3, 5-dibromo-4-[4-hidroxi-3- (1metiletil) -fenoxi]-fenil]-amino]-3-oxopropanóico) El Compuesto 1A y una serie de compuestos afines se describen 10 como agonistas de receptores de hormonas tiroideas, en particular el receptor de TR. Dichos compuestos deberían ser útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con disfunción metabólica o que depende de la expresión de un gen regulado por triyodotironina (T3) . Dichas enfermedades incluyen, por ejemplo, obesidad, hipercolesterolemia, aterosclerosis, arritmias cardiacas, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo, bocio, cáncer de tiroides así como glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva. En el documento WO 2007/110226, se describen formulaciones del compuesto 1A y compuestos afines.

Se ha descubierto que determinadas composiciones que contienen el compuesto 1A tienden a cambiare de color cuando se conservan durante un tiempo prolongado lo que indica degradación de la composición durante amplios periodos de tiempo. Adicionalmente, se ha descubierto que la degradación significativa de las composiciones, específicamente, la degradación del principio activo, el compuesto 1A, se produce rápidamente cuando la composición se conserva a temperatura ambiente y que se necesita refrigeración si las composiciones deben conservarse sin que se produzcan niveles de degradación inaceptables.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración oral, que comprende una mezcla de:

(i) un compuesto de fórmula IA:

o una sal o éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii) un sólido particulado farmacéuticamente aceptable que es un carbonato o bicarbonato metálico del Grupo 1 o Grupo 2; y

(iii) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos adicionales, en la que el componente (ii) constituye al menos el 1% en peso de la mezcla.

El compuesto de fórmula IA es un ejemplo de un compuesto de Fórmula I: en la que:

R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; X es oxígeno (-O-) , o metileno (-CH2-) ; R2 y R3 son iguales o diferentes y son halógeno o alquilo C1-4; R4 es hidrógeno o alquilo C1-4; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R6 es hidrógeno o un Grupo alcanoilo o aroilo, u otro Grupo capaz de bioconversión para generar la estructura fenólica libre en la que R6 = HI.

Sorprendentemente se descubrió que una composición que comprendía una mezcla de un compuesto de fórmula I y al menos el 1% en peso en base al peso total de la mezcla de un sólido particulado básico farmacéuticamente aceptable, tal como carbonato de calcio, reducía significativamente la degradación de la composición en comparación con formulaciones que no comprendían dichos sólidos particulados básicos, particularmente composiciones tales como las descritas en el documento WO 2007/110226. Se descubrió que las composiciones que comprendían los compuestos de Fórmula I mezclados con carbonato de calcio tenían estabilidad en almacenamiento mejorada, especialmente durante amplios periodos y/o cuando se conservaban a temperatura ambiente. Por otro lado diversos excipientes farmacéuticos distintos, tales como manitol, tenían un efecto perjudicial sobre la estabilidad de las composiciones que comprendían los compuestos de Fórmula I. En particular, se descubrió que incluso los compuestos de Fórmula I que se habían molido durante la preparación de una forma de dosificación no se degradaban significativamente cuando la composición farmacéutica incluía un sólido particulado básico farmacéuticamente aceptable, tal como carbonato de calcio. Se ha demostrado que la degradación es un problema significativo en composiciones molidas. El término “molido”, como se emplea en el presente documento, se refiere a la trituración de un sólido en un molino u otro triturador para formar un polvo fino.

Se ha descubierto que, un producto de degradación principal del compuesto 1A, se produce de la descarboxilación del Grupo funcional -ceto del ácido carboxílico para formar una acetamida (compuesto 2A) . Se ha descubierto que cuando una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1A también comprende carbonato calcio la formación del compuesto 2A es significativamente más lenta.

Un sólido particulado que es un carbonato o bicarbonato metálico de metal alcalino (Grupo 1) o metal alcalinotérreo (Grupo 2) es un ejemplo de un sólido particulado básico.

La expresión “sólido particulado básico”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sólido particulado que proporciona un pH alcalino en agua pura. El término “ácido”, como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia que proporciona un pH ácido en agua. Por ejemplo, una sustancia que proporciona un pH menor que 7, 0, preferentemente un pH menor que 6, 5 y especialmente un pH menor que 6, 0 cuando se dispersa o se disuelve en agua pura. Una sustancia neutra es una sustancia que proporciona un pH neutro en agua, es decir, una sustancia que proporciona un pH de aproximadamente 7, 0 cuando se dispersa o se disuelve en agua pura. El término “relleno”, como se usa en el presente documento, se refiere a una material sólido particulado usado para constituir la masa de una preparación farmacéutica.

Entre los ejemplos de un carbonato o bicarbonato metálico del Grupo 1 o Grupo 2 se incluye: carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de magnesio o bicarbonato de calcio. Los sólidos particulados particularmente preferidos que son un carbonato o bicarbonato metálico de metal alcalino (Grupo 1) o metal alcalinotérreo (Grupo 2) incluyen carbonato de calcio y carbonato de magnesio. Un 10% en peso de una dispersión de carbonato de calcio en agua pura proporciona un pH de aproximadamente 8, 3. La composición puede incluir más de un sólido particulado que es un carbonato o bicarbonato metálico de metal alcalino (Grupo 1) o metal alcalinotérreo (Grupo 2) . Los sólidos particulados farmacéuticamente aceptables que son un carbonato o bicarbonato metálico de metal alcalino (Grupo 1)

o metal alcalinotérreo (Grupo 2) están presentes a un nivel suficiente para atenuar la degradación de las composiciones. El nivel específico que es suficiente para conseguir dicha atenuación depende, al menos en parte, de la composición global del comprimido u otra forma de dosificación sólida. En determinadas matrices, bastará una carga lo suficientemente baja como para proporcionar un exceso de dicho sólido particulado sobre el compuesto de

fórmula 1A, sin embargo, se prefiere el uso de niveles más elevados de sólido particulado. En la presente invención se incluyen formas de dosificación oral que comprenden desde el 1%. Preferentemente, los sólidos particulados farmacéuticamente aceptable que son un carbonato o bicarbonato metálico de metal alcalino (Grupo 1) o metal alcalinotérreo (Grupo 2) , constituyen al menos el 5%, por ejemplo al menos el 10%, por ejemplo al menos el 20%, por ejemplo al menos el 40%, por ejemplo al menos el 50%, por ejemplo al menos el 60%, por ejemplo al menos el 70% en peso de la mezcla. En algunas realizaciones, dichos sólidos particulados farmacéuticamente aceptables constituyen al menos el 80% en peso de la mezcla. En otras realizaciones, dichos sólidos particulados farmacéuticamente aceptables constituyen del 10 al 20% en peso de la mezcla. En realizaciones en las que la composición comprende componentes adicionales tales como un revestimiento además de la mezcla, los sólidos particulados farmacéuticamente aceptables que son un carbonato o bicarbonato metálico de metal alcalino (Grupo 1)

o metal alcalinotérreo (Grupo 2) constituyen preferentemente al menos el 10% en peso, 20% en peso, por ejemplo al menos el 40% en peso, por ejemplo al menos el 50% en peso, por ejemplo al menos el 60% en peso de la composición total. En algunas realizaciones en las que la composición comprende componentes adicionales además de la mezcla, los sólidos particulados farmacéuticamente aceptables que son... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica adecuada para administración oral, que comprende una mezcla de:

(i) un compuesto de formula lA:

o una sal o éster o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii) un sólido particulado farmacéuticamente aceptable que es un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (Grupo 1) o metal alcalinotérreo (Grupo 2) ; y (iii) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos adicionales, en el que el componente (ii) constituye al menos el 1% en peso de la mezcla.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el componente (ii) constituye al menos el 40% en peso de la mezcla.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto de formula 1A está presente en forma de sal de calcio.

4. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el componente (ii) es carbonato de 15 calcio.

5. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que el componente (ii) constituye al menos el 70% en peso de la mezcla.

6. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que la mezcla carece sustancialmente de cualquier relleno distinto de sólidos particulados básicos.

7. La composición de acuerdo con cualquiera reivindicación anterior, en la que el componente (iii) comprende uno o más de un aglutinante, un disgregante y un lubricante.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el aglutinante es maltodextrina, el disgregante es celulosa carboximetilada, un carboximetil almidón o un almidón y/o el lubricante es estearato de magnesio.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición incluye ascorbato de sodio.

10. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende un núcleo y un revestimiento en el que la mezcla de los componentes (i) y (ii) y del componente (o componentes) opcional (iii) está presente en el núcleo.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende un revestimiento entérico y opcionalmente también comprende un revestimiento inerte interpuesto entre el núcleo y el revestimiento entérico.

12. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que también comprende un principio adicional farmacológicamente activo seleccionado de agentes hipolipidémicos, agentes antidiabéticos, antidepresivos, inhibidores de reabsorción ósea, supresores del apetito y/o agentes antiobesidad.

13. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica adecuada para administración oral que comprende mezclar los componentes (i) y (ii) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13 que incluye la etapa de formar la mezcla de (i) y (ii) en un núcleo de comprimido y proporcionar al núcleo del comprimido un revestimiento entérico.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende las etapas de:

a. mezclar opcionalmente el componente (ii) y un aglutinante;

b. disolver el componente (ii) en un disolvente,

c. mezclar la solución del componente (ii) en un disolvente de la etapa (b) con el componente (ii) que

opcionalmente se ha mezclado con el aglutinante en la etapa opcional (a) para formar una masa húmeda 5 d. granular opcionalmente la masa húmeda de la etapa (c) ,

e. secar la masa húmeda de la etapa (c) o el granulado de la etapa opcional (d) ,

f. mezclar opcionalmente la mezcla,

g. añadir opcionalmente un disgregante y mezclar,

h. añadir opcionalmente un lubricante y mezclar, 10 i. formar la mezcla para dar comprimidos,

j. revestir opcionalmente los comprimidos con un revestimiento inerte y

k. revestir los comprimidos con un revestimiento entérico.

16. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en terapia.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento de 15 una enfermedad asociada con una disfunción metabólica.

18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 para su uso en la prevención, inhibición o tratamiento de una enfermedad seleccionada de obesidad, hipercolesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis, arritmias cardiacas, depresión, osteoporosis, hipotiroidismo, bocio, cáncer de tiroides, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva.