COMPOSICIONES DE LACTOFERRINA Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE LA ÚLCERA DIABÉTICA.
Una composición de lactoferrina para uso en un método de tratamiento de una úlcera diabética
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/029069.
Solicitante: AGENNIX INCORPORATED.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 8 GREENWAY PLAZA, SUITE 910 HOUSTON, TX 77046 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: ENGELMAYER,Jose, VARADHACHARY,Atul.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 16 de Septiembre de 2003.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Transferrinas, p. ej. lactoferrinas, ovotransferrinas.
- A61L15/32 A61 […] › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 15/00 Aspectos químicos de vendas, apósitos o compresas absorbentes o utilización de materiales para su fabricación (para vendas líquidas A61L 26/00; apósitos radiactivos A61M 36/14). › Proteínas, polipéptidos; Sus productos de degradación o sus derivados, p. ej. albúmina, colágeno, fibrina, gelatina.
- C07K14/79 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Transferrinas, p. ej. lactoferrinas, ovotransferrinas.
Clasificación PCT:
Clasificación antigua:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2358645_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/410.981 presentada el 16 de septiembre de 2002.
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones de lactoferrina para uso en un método de tratamiento de una úlcera diabética. Las composiciones se pueden administrar solas o en combinación con otras terapias convencionales de cicatrización de las heridas. Todavía más, las composiciones pueden comprender también un quelante de metales.
Antecedentes de la invención
Se han desarrollado relativamente pocos productos de biotecnología para el tratamiento de heridas, tales como las quemaduras de espesor parcial. La mayor parte de los esfuerzos se han dirigido hacia las heridas crónicas, que requieren un nivel apropiado de factores de crecimiento celular para la cicatrización. La opción más convencional de tratamiento de las úlceras crónicas incluye un fuerte desbridamiento para separar todos los tejidos no viables, un régimen sin carga, apósitos humedecidos con solución salina cambiados dos veces al día en cuyo momento se limpia la piel de alrededor de la úlcera con jabón suave y agua. El tratamiento avanzado actual para las úlceras crónicas incluye factores de crecimiento, terapia de reemplazamiento de la piel, desbridamiento enzimático y mecánico para limpiar el tejido isquémico, apósitos de heridas humedecidos, limpiadores no antibióticos, antibióticos (Edmonds et al., 2000, Lipsky and Berendt 2000, Moulin et al., 1998, Mandracchia et al., 2001). Sin embargo, la terapia actual para las heridas crónicas no es completamente eficaz. De hecho, el RegranexTM gel o becaplermina (factor BB de crecimiento humano recombinante derivado de las plaquetas), el único producto biológico que se encuentra en el mercado para heridas crónicas (úlceras neuropáticas diabéticas), ha presentado solamente un 9-23 % de mejora sobre el placebo y un 4-22 % de mejora sobre un buen cuidado de la úlcera sólo (Mandracchia et al., 2001, Edmonds et al., 2000, Wieman 1998). Por lo tanto, se necesita un tratamiento eficaz para las heridas, crónicas y/o agudas.
La lactoferrina es una proteína humana inmunomoduladora expresada en todo el cuerpo y que se encuentra en las más altas concentraciones en la leche y los calostros. La lactoferrina humana recombinante (rhLF) es una glucoproteína recombinante producida en Aspergillus niger (A. niger), un hongo filamentoso. La rhLF es estructuralmente idéntica en todos los aspectos materiales a la lactoferrina nativa y tiene una amplia selección de funciones relacionadas con los mecanismos de defensa del hospedante. Por ejemplo, se ha descrito que la lactoferrina activa los linfocitos agresores naturales (NK), induce la actividad estimuladora de colonias, activa los neutrófilos polimorfonucleares (PMN), regula la granulopoyesis, aumenta la citotoxicidad de las células dependiente de anticuerpos, estimula la actividad de los linfocitos agresores activados por linfocinas (LAK), y potencia la toxicidad de los macrófagos. Nakajima Mitsunari et al. (Journal of Cellular Physiology 170: 101-105, 1997) describe que la lactoferrina es un supresor de la migración celular de las líneas de células gastrointestinales.
La lactoferrina humana recombinante ha sido descrita previamente como purificada después de la expresión en una variedad de organismos procariotas y eucariotas incluyendo aspergillus (Patente de Estados Unidos No. 6.080.559), ganado (Patente de Estados Unidos No. 5.919.913), arroz, maíz, Sacharomcyes (Patente de Estados Unidos No. 6.228.614) y Pichia pastoris (Patentes de Estados Unidos Nos. 6.455.687, 6.277.817, 6.066.469). También se han descrito sistemas de expresión para la expresión de lactoferrinas humanas de longitud completa (por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 6.100.054). En todos los casos, parte de lo descrito es la expresión del cDNA de longitud completa y la purificación de la proteína intacta cuyo N-terminal, después del procesado del péptido líder, es el aminoácido glicina. Nuijens et al. (Patente de Estados Unidos No. 6.333.311) describe por separado variantes de lactoferrina humana pero su objetivo principal se limita a la deleción o sustitución de los residuos de arginina encontrados en el dominio N-terminal de la lactoferrina.
El EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) es un compuesto sintético que tiene características bien conocidas de unión a metales. El EDTA es el compuesto más comúnmente usado para la terapia de quelación, un tratamiento que incluye la administración intravenosa repetida de EDTA para sacar toxinas del torrente sanguíneo. La administración de EDTA es el tratamiento aceptado médicamente para el envenenamiento por metales pesados tales como plomo, mercurio, arsénico y talio y ha sido aprobado por la Food and Drug Administración (FDA) para este uso.
El EDTA ha sido propuesto también como tratamiento para la cardiopatía. Los que proponen la terapia de quelación para la cardiopatía reivindican que el EDTA, en combinación con vitaminas y minerales orales, ayuda a disolver las placas y depósitos minerales asociados con la ateroesclerosis. Aunque muchos americanos con cardiopatía han pasado a la terapia de quelación por EDTA para mejorar su enfermedad, la FDA no ha aprobado esta terapia como tratamiento alternativo para la cardiopatía. Se cree que la quelación por EDTA puede ayudar a fortalecer el sistema inmunitario al secuestrar impurezas del torrente sanguíneo.
Breve sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición de lactoferrina para uso en un método de tratamiento de una úlcera diabética. El método de tratamiento incluye la administración de la composición de lactoferrina, que se puede aplicar tópicamente, oralmente o parenteralmente. La composición de lactoferrina se puede administrar también en combinación con terapias convencionales de cicatrización de las heridas. La invención proporciona además:
- el uso de la lactoferrina para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una úlcera diabética; y
- el uso de un antiácido para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una úlcera diabética en combinación con la lactoferrina administrada oralmente.
La composición de lactoferrina puede comprender una variante de lactoferrina de N-terminal. Más específicamente, la composición puede comprender una variante de lactoferrina recombinante. Tales variantes de lactoferrina de N-terminal incluyen variantes que carecen al menos del residuo de glicina N-terminal o que contienen una sustitución en el residuo de glicina N-terminal. La sustitución puede comprender sustituir el residuo de glicina N-terminal por un residuo de aminoácido natural o artificial. Por ejemplo, la sustitución puede comprender sustituir el residuo de glicina N-terminal por un residuo de aminoácido positivo o por un residuo de aminoácido negativo o sustituir el residuo de glicina N-terminal por un residuo de aminoácido neutro distinto de glicina. Otras variantes de lactoferrina de N-terminal incluyen lactoferrina que carece de uno o más residuos en el N-terminal o que tiene una o más sustituciones en el N-terminal.
En realizaciones específicas, la variante de lactoferrina de N-terminal constituye al menos el 1 % de la lactoferrina de la composición, al menos el 5 % de la composición de lactoferrina, al menos el 10 % de la composición de lactoferrina, al menos el 25 % de la composición de lactoferrina, al menos el 50 % de la composición de lactoferrina
o cualquier intervalo intermedio.
La composición de lactoferrina de la presente invención está preferiblemente en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de lactoferrina y un polímero farmacéuticamente aceptable que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12.000.000 cP a temperatura ambiente, donde la cantidad de lactoferrina es suficiente para proporcionar una mejoría de la herida. La lactoferrina es lactoferrina de mamífero, tal como humana o bovina. Más específicamente, la lactoferrina es lactoferrina recombinante. Todavía más, la composición de lactoferrina comprende una variante de la misma en la que al menos la glicina N-terminal está truncada y/o sustituida. La variante de lactoferrina de N-terminal constituye al menos el 1 % de la composición de lactoferrina, al menos el 5 % de la composición de lactoferrina, al menos el 10 % de la composición... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una composición de lactoferrina para uso en un método de tratamiento de una úlcera diabética.
2. La composición de la reivindicación 1, para uso en dicho método, donde la composición se administra tópicamente, oralmente o parenteralmente.
3. La composición de la reivindicación 2, para uso en dicho método, donde la composición se administra oralmente.
4. La composición de la reivindicación 3, para uso en dicho método, donde la composición se administra conjuntamente con un antiácido.
5. La composición de la reivindicación 2, para uso en dicho método, donde la composición se administra tópicamente.
6. La composición de la reivindicación 2, para uso en dicho método, donde la composición se administra parenteralmente.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en dicho método, donde la composición se administra conjuntamente con una terapia convencional para cicatrización de las heridas.
8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en dicho método, donde la composición se administra durante al menos una semana.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en dicho método, donde la cantidad de lactoferrina que se administra es de 0,0001 µg a 100 g al día.
10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es un gel tópico, una solución, una cápsula o un comprimido que tienen una concentración de lactoferrina de 0,0001 % a 30 %.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que dicho gel tópico está compuesto de un polímero seleccionado de polímero vinílico, polímero de tipo polisacárido, polímero de tipo glucosaminoglucano, polímero de tipo proteína, polímero de tipo polioxietileno-polioxipropileno, polímero de tipo carbómero y polímero de acrilamida.
12. La composición de la reivindicación 11, en la que la concentración de polímero es del 0,5 % (p/p) a 3,0 % (p/p) y el polímero tiene un peso molecular de 50.000 a 13.000.000.
13. El uso de la lactoferrina para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una úlcera diabética.
14. El uso de un antiácido para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una úlcera diabética en combinación con la lactoferrina administrada oralmente.
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