Inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona para utilizarlo para la prevención o para el tratamiento de un tumor relacionado con el colesterol en un paciente,

en el que dicho paciente corre el riesgo de desarrollar un tumor relacionado con el colesterol o bien ya muestra un tumor relacionado con el colesterol, en el que dicho tumor relacionado con el colesterol es un tumor benigno o maligno relacionado con tejido de próstata, tejido de colon, tejido de mama o tejido de endometrio, o bien cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de endometrio, y en el que dicho inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona es: la ezetimiba o una mezcla de estereoisómeros de la misma, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la misma, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, o un glucurónido de la ezetimiba o el glucurónido fenólico de ezetimiba SCH 60663 o una mezcla de estereoisómeros del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco o SCH 58053 o SCH 48461, y en el que la terminología profármaco se refiere a un compuesto derivado que comprende un éster hidrolizable que, al escindirse, libera el correspondiente ácido libre

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a la prevención y/o el tratamiento de los tumores relacionados con el colesterol mediante la administración de inhibidores de la absorción del colesterol a base de azetidinona. En particular, la hipertrofia de los tejidos de próstata, de los tejidos de mama, de los tejidos de endometrio y de los tejidos de colon 5 están controlados por la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de ezetimiba, por ejemplo, o de su glucurónido fenólico SCH60663. Se proporcionan politerapias de ezetimiba, y/o al menos uno de sus análogos eficaces que controlan la absorción del colesterol, y al menos un fármaco contra el cáncer adicional seleccionado entre el grupo que consiste en un antiandrógeno esteroideo, un antiandrógeno no esteroideo, un estrógeno, el dietilestilbestrol, un estrógeno conjugado, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), un taxano y 10 un análogo de la LHRH, para prevenir o tratar los tumores relacionados con el colesterol.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Aunque se ha estudiado exhaustivamente el metabolismo del colesterol en el hígado y en el tubo digestivo de humanos y de animales de laboratorio, no se ha prestado mucha atención al metabolismo del colesterol en la glándula prostática del varón y la glándula mamaria de la mujer en sus estados normal y patológico. La etiología y la 15 progresión de los tumores benignos y malignos de estas glándulas todavía sigue siendo un misterio. Las dietas ricas en colesterol se han asociado desde el punto de vista epidemiológico de una forma significativa con numerosas enfermedades cancerosas humanas. Particularmente, el cáncer de próstata, el cáncer de la glándula mamaria y el cáncer de colon se han relacionado con dietas «occidentales» ricas en grasa, que incluyen la ingesta de grasa de origen animal. Kolonel et al., 1999, J. Natl. Cancer. Inst. 91: 414-428; Willet, 1989, Nature, 338: 389-394. Sin 20 embargo, apenas se conocen los mecanismos mediante los cuales estos cánceres comienzan y progresan en relación con la grasa de la dieta.

Los macrólidos de polieno y, en particular, el macrólido de heptaeno aromático, la candicidina, se ha utilizado en la atención clínica para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata humana durante muchos años en varios países. Otros hipocolesterolemiantes diferentes que interfieren con la absorción y la resorción del 25 colesterol en el tubo digestivo también se han utilizado en la atención clínica para la misma enfermedad de la próstata humana. Schaffner, 1983, en «Benign Prostatic Hypertrophy», Frank Hinman, Jr. ed. Springer-Velag, Nueva York, pág. 280-307 revisaron los estudios clínicos con la candicidina y otros macrólidos de polieno. En los estudios con ratas a largo plazo se ha demostrado que la candicidina inhibe el inicio y la progresión tumoral en comparación con los controles sin tratar. Haditirto, 1974, Defensa de la tesis doctoral, Rutgers University. Otros inhibidores de la 30 absorción-resorción del colesterol incluyen resinas de intercambio aniónico que adsorben ácidos biliares, tal como Colestiramina® y Colestipol®. También se ha demostrado que alteran la evolución del cáncer de próstata en los animales y en los humanos. El Colestipol® inhibió la hipertrofia benigna de la próstata en los hámsters. Wang et al., 1976, Investigative Urol. 14: 66-71. También se ha demostrado que la Colestiramina® resulta eficaz en algunos pacientes con cáncer de próstata. Addleman, 1972, N. England J. Med., 287: 1047. Como hipocolesterolemiantes, 35 también se conocen los fitoesteroles, por ejemplo β-sitosterol y estigmasterol, por su capacidad para inhibir la absorción y la resorción del colesterol mediante un efecto de acción de masas que requiere grandes dosis. En un estudio comparativo con doble enmascaramiento se encontró que el β-sitosterol resultaba eficaz para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. Ebbinghaus et al., 1977, Z. Allg. Med., 53: 1054-1058. En Europa se ha autorizado para el uso con humanos. Los fitoesteroles también forman parte de una variedad de productos 40 fitofarmacéuticos recetados para el tratamiento del cáncer de próstata. Los extractos de las polidrupas de la planta, del palmito salvaje y de la corteza del ciruelo africano (Pygeum africanum), también conocido como Tadenan®, por ejemplo, contienen cantidades significativas de β-sitosterol.

La patente internacional WO 02/26729 describe el uso de los agonistas del PPAR α y/o γ en monoterapia o en politerapia con otros fármacos, incluida la ezetimiba. Se explica el tratamiento de distintas enfermedades, 45 incluidas diabetes de tipo 2, hiperglucemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, obesidad, reestenosis vascular, inflamación y otras enfermedades, trastornos y afecciones en las que interviene el PPAR α y/o γ.

La patente europea EP 1 859 796 describe el uso de derivados de la azetidinona como inhibidores de la absorción de esteroles para utilizarlos en el tratamiento de xantomas, un tipo de tesaurismosis de lípidos. Se explica 50 la posibilidad de administrar la ezetimiba en politerapia con determinados derivados de la azetidinona para tratar los xantomas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a los compuestos y a los usos para la prevención o el tratamiento de un tumor relacionado con el colesterol, tal y como se define en la reivindicaciones. 55

La invención se refiere adicionalmente a composiciones tal y como se definen en las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

A menos que se defina de otro modo, toda la terminología técnica y científica utilizada en la presente

memoria tiene el mismo significado que le asignaría habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece la invención.

Afecciones en la que interviene el colesterol

Hace tiempo que a los epoxicolesteroles, por ejemplo, se les atribuyen propiedades mitógenas, mutágenas, carcinógenas y citotóxicas. La concentración in vivo de los epoxicolesteroles, como metabolitos por oxidación del 5 colesterol, en la próstata de los varones y en las glándulas mamarias de las mujeres, por ejemplo, es el resultado directo del contenido de colesterol. En particular, el colesterol y sus metabolitos, incluidos los epóxidos de colesterol (epoxicolesteroles), por ejemplo los epóxidos 5β y 6β del colesterol, están relacionados con procesos patológicos, e intervienen en ellos, particularmente en los tumores malignos y/o benignos relacionados con el colesterol o, si no, con masas o crecimiento celulares cancerosos o anormales relacionados con el colesterol, que incluyen, pero sin 10 limitarse a ellos, tumores relacionados con los tejidos de la próstata, de la mama, del endometrio y del colon. En estos tejidos, los epoxicolesteroles también sirven como un marcador de enfermedades benignas y malignas.

Próstata

El contenido de colesterol de los tejidos de la glándula prostática humana, por ejemplo, se duplica con la aparición de los tumores de próstata. Swyer, 1942, Cancer. Res. 2: 372-375; Schaffner C.P., et al., Cancer Detect. 15 Prevent., 1980, vol. 3. pág. 143. Además, se ha descrito la aparición de epóxidos de colesterol en los tejidos y en las secreciones de las glándulas prostáticas humanas enfermas, lo que confirma que se duplique el contenido de colesterol en dicho tejido y que haya una cantidad significativa de epoxicolesteroles cuando se diagnostican hiperplasia y carcinoma de próstata en los humanos. Sporer et al., 1982, Urology, 6: 244-250.

Mama y endometrio 20

Los estudios con las glándulas mamarias de mujeres también indican que aumenta significativamente el colesterol en los aspirados de líquido de mama y que aparecen simultáneamente epoxicolesteroles, por ejemplo, en las glándulas mamarias humanas de mujeres ancianas. En particular, la aparición de epoxicolesteroles isométricos, por ejemplo, el β-epoxicolesterol, se correlaciona con los tumores de mama malignos y benignos. Petrakis et al., 1981, Cancer. Res. 41: 2563-2565; Wrench et al., 1989, Cancer Res., 49: 2168-2174. También se detecta un 25 aumento del β-epoxicolesterol, por ejemplo, en el plasma de las pacientes con cáncer de endometrio. Kucuk et al., 1994, Can. Epidemiol. Biomark. Prevention, 3:571-574. La aparición de epoxicolesteroles, por ejemplo, el β-epoxicolesterol,... [Seguir leyendo]

1. Inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona para utilizarlo para la prevención o para el tratamiento de un tumor relacionado con el colesterol en un paciente, en el que dicho paciente corre el riesgo de desarrollar un tumor relacionado con el colesterol o bien ya muestra un tumor relacionado con el colesterol, en el que

dicho tumor relacionado con el colesterol es un tumor benigno o maligno relacionado con tejido de próstata, 5 tejido de colon, tejido de mama o tejido de endometrio, o bien cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de endometrio, y en el que dicho inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona es:

la ezetimiba o una mezcla de estereoisómeros de la misma, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la misma, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del 10 compuesto, mezcla, isómero o profármaco, o un glucurónido de la ezetimiba o

el glucurónido fenólico de ezetimiba SCH 60663 o una mezcla de estereoisómeros del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco o 15

SCH 58053 o SCH 48461, y en el que

la terminología profármaco se refiere a un compuesto derivado que comprende un éster hidrolizable que, al escindirse, libera el correspondiente ácido libre.

2. Utilización, en la fabricación de un medicamento para la prevención o para el tratamiento de un tumor relacionado con el colesterol en un paciente, de un inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona, en 20 la que el paciente corre el riesgo de desarrollar un tumor relacionado con el colesterol o ya muestra un tumor relacionado con el colesterol, en la que

dicho tumor relacionado con el colesterol es un tumor benigno o maligno relacionado con tejido de próstata, tejido de colon, tejido de mama o tejido de endometrio, o bien cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de endometrio, y en la que dicho inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona es: 25

la ezetimiba o una mezcla de estereoisómeros de la misma, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la misma, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, o un glucurónido de ezetimiba o

el glucurónido fenólico de ezetimiba SCH 60663 o una mezcla de estereoisómeros del mismo, un isómero 30 diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco o

SCH 58053 o SCH 48461, y en la que

la terminología profármaco se refiere a un compuesto derivado que comprende un éster hidrolizable que, al 35 escindirse, libera el correspondiente ácido libre.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2 o inhibidor según la reivindicación 1, en la que, o en el que, el inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona se selecciona entre el grupo que consiste en ezetimiba, SCH 48461 y SCH 58053.

4. Utilización o inhibidor de acuerdo con la reivindicación 3, en la que, o en el que, el inhibidor de la 40 absorción del colesterol a base de azetidinona es la ezetimiba o una mezcla de estereoisómeros de la misma, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la misma, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco.

5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2 o inhibidor según la reivindicación 1, en la que, o en el que, 45 el inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona se selecciona entre el grupo que consiste en la ezetimiba, el glucurónido fenólico de ezetimiba SCH 60663, SCH 48461 y SCH 58053.

6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2 o inhibidor según la reivindicación 1, en la que, o en el que, el tumor relacionado con el colesterol se selecciona entre el grupo que consiste en hipertrofia benigna de próstata, tumor benigno de mama, tumor benigno de endometrio y tumor benigno de colon. 50

7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2 o inhibidor según la reivindicación 1, en la que, o en el que, el tumor relacionado con el colesterol se selecciona entre el grupo que consiste en tumor maligno de próstata, tumor en cáncer de mama, tumor en cáncer de endometrio y tumor en cáncer de colon.

8. Utilización o inhibidor de acuerdo con la reivindicación 7 o 6, en la que, o en el que, el inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona es la ezetimiba y/o al menos un análogo farmacológicamente activo de la misma, en la que, o en el que, dicho análogo farmacológicamente activo es la ezetimiba o una mezcla de estereoisómeros de la misma, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la misma, o un profármaco de tal compuesto, 5 mezcla o isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, o SCH 58053 o SCH 48461, y en la que, o en el que,

la terminología profármaco se refiere a un compuesto derivado que comprende un éster hidrolizable que, al escindirse, libera el correspondiente ácido libre.

9. Utilización o inhibidor de acuerdo con la reivindicación 8, en la que, o en el que, el inhibidor de la 10 absorción del colesterol a base de azetidinona es para administrarlo en una cantidad entre 0,1 y 30 mg/kg de masa corporal al día.

10. Utilización, en la fabricación de un medicamento para la prevención o para el tratamiento de un tumor relacionado con el colesterol en un paciente, de un inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona y al menos otro fármaco contra el cáncer, en la que el paciente corre el riesgo de desarrollar un tumor relacionado con el 15 colesterol o ya muestra un tumor relacionado con el colesterol, en la que dicho tumor relacionado con el colesterol es un tumor benigno o maligno relacionado con tejido de próstata, tejido de colon, tejido de mama o tejido de endometrio, o bien cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de endometrio, y en la que dicho inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona es:

la ezetimiba o una mezcla de estereoisómeros de la misma, un isómero diastereoméricamente enriquecido, 20 diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la misma, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, isómero o profármaco, o un glucurónido de ezetimiba o

el glucurónido fenólico de ezetimiba SCH 60663, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o 25 enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, o

SCH 58053 o SCH 48461, y en la que

la terminología profármaco se refiere a un compuesto derivado que comprende un éster hidrolizable que, al escindirse, libera el correspondiente ácido libre, y en la que 30

el otro mencionado fármaco contra el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en un antiandrógeno esteroideo, un antiandrógeno no esteroideo, un estrógeno, el dietilestilbestrol, un estrógeno conjugado, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), un taxano y un análogo de la LHRH.

11. Composición para utilizarse para la prevención o para el tratamiento de un tumor relacionado con el colesterol, que comprende un inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona y al menos otro fármaco 35 más contra el cáncer, en la que dicho tumor relacionado con el colesterol es un tumor benigno o maligno relacionado con tejido de próstata, tejido de colon, tejido de mama o tejido de endometrio, o bien cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer de endometrio, y en la que dicho inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona es:

la ezetimiba o una mezcla de estereoisómeros de la misma, un isómero diastereoméricamente enriquecido, 40 diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la misma, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, o un glucurónido de ezetimiba o

el glucurónido fenólico de ezetimiba SCH 60663 o una mezcla de estereoisómeros del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o 45 enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco o

SCH 58053 o SCH 48461, y en la que

la terminología profármaco se refiere a un compuesto derivado que comprende un éster hidrolizable que, al escindirse, libera el correspondiente ácido libre, y en la que 50

el otro fármaco mencionado contra el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en un antiandrógeno esteroideo, un antiandrógeno no esteroideo, un estrógeno, el dietilestilbestrol, un estrógeno conjugado, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM), un taxano y un análogo de la LHRH.

12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 10 o composición de acuerdo con la reivindicación 11, en las que el inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona es la ezetimiba. 55

13. Utilización o composición de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en las que el antiandrógeno no

esteroideo se selecciona entre el grupo que consiste en finasterida (PROSCAR®), flutamida (4'-nitro-3'-trifluorometil-isobutilanilida), bicalutamida (CASODEX®) y nilutamida.

14. Utilización o composición de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en las que se selecciona el SERM entre el grupo que consiste en tamoxifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno.

15. Utilización o composición de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en las que el taxano se selecciona 5 entre el grupo que consiste en paclitaxel (TAXOL®) y docetaxel (TAXOTERE®).

16. Utilización o composición de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en las que el análogo de la LHRH se selecciona entre el grupo que consiste en goserelina (ZOLADEX®) y leuprorelina (LUPRON®).

17. Inhibidor de acuerdo con la reivindicación 1, utilización de acuerdo con la reivindicación 2, utilización de acuerdo con la reivindicación 10 o composición de acuerdo con la reivindicación 11, en el que, o en las que, dicho 10 inhibidor de la absorción del colesterol a base de azetidinona es la ezetimiba o SCH 48461.