Composición que comprende silibinin y un inhibidor de la vía PI3K/Akt para el tratamiento del cáncer.

Uso de una composición que comprende silibinin y un inhibidor de Akt para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer, y preparación combinada de, al menos, silibinin y un inhibidor de la ruta PI3K/Akt para su uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento del cáncer

Composición que comprende silibinin y un inhibidor de la vía PI3K/Akt para el tratamiento del cáncer.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina, y refiere a una composición que comprende silibinin y un inhibidor de Akt para el tratamiento del cáncer.

Estado de la técnica anterior

La hipoxia es una característica común de la mayoría de los tumores sólidos. A medida que las células tumorales proliferan, la demanda de nutrientes y oxígeno crece hasta el punto en el que la difusión de oxígeno desde los vasos sanguíneos se hace limitante, dando lugar a hipoxia. Las células cancerígenas se adaptan a este ambiente hipóxico a través de la activación de un numero de vías celulares que estimulan la glicolisis, la proliferación, la sobre-regulación de numerosos factores de supervivencia, y la neovascularización (angiogénesis). Estos procesos proveen al tumor de energía suficiente y de suplemento de sangre para permitir el crecimiento bajo condiciones de hipoxia.

El principal regulador transcripcional de la respuesta a hipoxia es el HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1), que juega un papel central en el crecimiento tumoral y en la angiogénesis. HIF-1 es un factor transcripcional heterodimérico formado por las subunidades HIF-1α y HIF-1β. HIF-1β se expresa constitutivamente y sus niveles no son afectados por cambios en la pO₂. Por el contrario, HIF-1α es degradado rápida y continuamente por el sistema ubiquitin-proteasoma tras su unión a la proteína de von Hippel-Lindau (pVHL), en un proceso que depende de la hidroxilación de los residuos de prolina 402 y 564 por una familia de enzimas conocidas como prolil-4-hidroxilasas que son dependientes de O₂, hierro y oxoglutarato. Bajo condiciones de hipoxia, la hidroxilación de HIF-1α está inhibida, lo que conduce a un incremento de la estabilidad de HIF-1α. Aunque la inhibición de las prolil-hidroxilasas en hipoxia es reconocido como el mecanismo primario de la acumulación de HIF-1α, se hace evidente que la expresión de HIF-1α también depende de su tasa de síntesis de novo. Algunos factores de crecimiento, citoquinas, y otras moléculas señalizadoras pueden estimular la síntesis de proteína de HIF-1 α a través de la activación de la vía fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K)/Akt/mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR regula la traducción de proteínas a través del incremento de la fosforilación de sus efectores p70S6K (ribosomal protein S6 kinase) y rpS6 (ribosomal protein S6), lo que da lugar al incremento de la traducción de mRNAs que contienen secuencias 5'-terminal TOP (oligopyrimidine tract) en sus 5'-UTR. mTOR también fosforila el factor 4E-BP1 (eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein-1), que resulta en la activación de elF4E (eukaryotic initiation factor 4E) e induce la traducción cap-dependiente. Datos recientes sugieren que la actividad de mTOR es necesaria para la expresión de HIF-1α independientemente de las condiciones de oxigenación celular.

El silibinin es un flavonoide antioxidante aislado de Silybum marianum L. Gaertn., que se usa en clínica por sus propiedades hepatoprotectivas y como agente antihepatotóxico para el tratamiento de varias enfermedades hepáticas, vendiéndose también como un suplemento dietético. Recientemente, se han comprobado sus efectos preventivos, antiproliferativos y pro-apoptóticos en varias células cancerosas, fundamentalmente en el cáncer de piel, mama, pulmón, colon, páncreas y próstata. Se han propuesto varios mecanismos de acción de silibinin, como la inhibición de la síntesis de ADN, del crecimiento celular por arresto en la fase G0/G1 ó G2, o mediante un incremento moderado de la expresión de IGFBP-3 (insulin-like growth factorbinding protein-3), lo que puede tener un efecto inhibitorio en la acción mitogénica de IGF-1. Estudios recientes parecen demostrar que el silibinin inhibe la angiogénesis a través de la regulación a la baja de la vía Akt y NF-κB (Mallikarjuna et al., 2004. Cancer Res. 64: 6349-6356). Sin embargo, no se conoce con exactitud el mecanismo molecular por el que el silibinin ejerce sus efectos antitumorales.

Datos recientes han mostrado que la proteína quinasa mTOR puede formar dos complejos multiproteicos que regulan diferentes aspectos de la señalización de mTOR: el Complejo mTOR 1 (mTORC1) y el Complejo mTOR 2 (mTORC2).

El complejo mTORC1 se compone de mTOR, raptor (regulatory-associated protein of mTOR), y mLST8, y regula el crecimiento y la proliferación celular modulando procesos tales como la biogénesis ribosomal y la traducción de proteínas a través de sus efectores p70S6K, rpS6 y 4E-BP1. Notablemente, además de su papel en promover la traducción de proteínas, se ha visto que p70S6K reprime la vía PI3K/Akt inhibiendo la expresión IRS1 (insulin receptor substrate-1) e IRS2 (Manning 2004. J Cell Biol 167:399-403).

El complejo mTORC2 contiene mTOR, rictor (rapamycin insensitive companion of mTOR), mLST8, y mSinl (Guertin & Sabatini 2007. Cáncer Cell 12:9-22), y trabajos recientes han demostrado que mTORC2 induce la actividad de Akt mediante la fosforilación directa de la Ser⁴⁷³ (Sarbassov et al., 2005. Science 307:1098-10101).

Así pues, la activación de la vía mTORC1 suprimiría la señalización de PI3K/Akt, mientras que la inhibición mTORC1 activaría Akt mediante el feed-back negativo producido por p70S6K. Se acepta que la rapamicina y sus análogos son inhibidores universales de mTORC1 (y de p70S6K), mientras que son inhibidores de mTORC2 dependiendo del tipo celular, y así de Akt (Sabatini 2006. Nat Rev Cáncer 6:729-734).

En base a este mecanismo, las células tumorales en las que la inhibición de mTOR da lugar a la desactivación de Akt serían aquellas en las que se expresa un complejo mTORC2 sensible a rapamicina, mientras que las células en las que Akt es activado o no afectado por los inhibidores de mTOR podrían ser aquellas que expresan un complejo mTORC2 insensible a rapamicina, como se ha demostrado en las células HeLa (Sarbassov et al., 2006. Mol Cell 22:159-68).

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un tratamiento útil para el cáncer, especialmente para aquellos tipos de cáncer en los que el silibinin activa indirectamente la vía PI3K/Akt, mediante la administración de silibinin y un inhibidor de la vía PI3K/Akt.

Los autores de la presente invención han demostrado que silibinin inhibe la acumulación de HIF-1α inducida por hipoxia en varias líneas celulares. Asimismo, los autores describen que silibinin reprime la actividad de mTOR y de sus efectores p70S6K, rpS6 y 4E-BP1, incrementando la fosforilación de Akt, y que el empleo combinado de silibinin con inhibidores de la vía PI3K/Akt tiene un efecto sinérgico en el tratamiento de determinados tipos de cáncer, al impedir la activación de PI3K/Akt que produce silibinin en determinados tipos de células.

De esta manera, composiciones farmacéuticas que comprendan el silibinin y un inhibidor de la vía PI3K/Akt son más útiles en aquellos tipos de cáncer en los que silibinin produce una activación de la vía PI3K/Akt.

Así, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende silibinin y un inhibidor de la vía PI3K/Akt. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición de la invención como medicamento.

El Silibinin (INN International Nonproprietary Name), también conocido como silibin, es el constituyente activo principal del silimarin, la mezcla de flavolignanos extraídos del Silybum marianum. Tienen como fórmula química IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) 3,5,7-trihydroxi-2-(3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-(hidroximetil)-2,3 dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)croman-4-ona. Por silibinin, en esta memoria, se entiende tanto el silibinin en sí como cualquiera de sus derivados, sales, profármacos, o análogos, o cualquiera de sus combina- ciones.

La vía PI3K/Akt ha sido ampliamente estudiada y ha sido reconocida como una diana prometedora para las terapias anticancerígenas puesto que su activación es un evento celular clave durante la tumorigénesis. Una vez que las quinasas PI3K y Akt se han activado bajo el estrés apoptótico, se traducen señales a una... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende silibinin y un inhibidor de la vía PI3K/Akt.

2. Composición según la reivindicación anterior para su uso como medicamento.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el inhibidor de la vía PI3K/Akt se selecciona de la lista que comprende: LY294002, Wortmannin, Triciribine (API-2, NSC-154020, TCN, Akt inhibitor V), A-443654, KP372-1, Akt Inhibitor II (SH-5), Akt Inhibitor III (SH-6), Akt Inhibitor IV, Akt Inhibitor VIII (Isozyme-Selective, Akti-1/2), Akt Inhibitor X.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3. donde el inhibidor de la vía PI3K/Akt es LY294002.

5. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

6. Uso de la composición según la reivindicación anterior donde el cáncer se selecciona de la lista que comprende: cáncer cervical, cáncer gastrointestinal o cáncer hepático.

7. Uso de la composición según la reivindicación 5 donde el cáncer es cáncer cervical.

8. Preparación combinada de, al menos, silibinin y un inhibidor de la ruta PI3K/Akt para su uso por separado, simultáneo ó secuencial en el tratamiento del cáncer.

9. Uso de una preparación combinada de al menos, silibinin y un inhibidor de la ruta PI3K/Akt por separado, de manera simultánea o secuencial en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

10. Uso de una preparación según cualquiera de las reivindicaciones 8-9, donde el cáncer se selecciona de la lista que comprende: cáncer cervical, cáncer gastrointestinal o cáncer hepático.

11. Uso de una preparación según la reivindicación 10, donde el cáncer es cáncer cervical.