COMPOSICIÓN LÍQUIDA PARA LA PREVENCIÓN Y/O EL TRATAMIENTO DE DIFERENTES ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓSEAS, USOS DE LA MISMA, Y PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE LA MISMA.

Composición líquida para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades metabólicas óseas,

que comprende: ácido alendrónico o sus sales farmacéuticas aceptables, o mezclas de los mismos, en la que el ácido alendrónico o su sal farmacéutica aceptable es alendronato monosódico trihidrato, que está presente en una cantidad del 0,05% al 0,3% p/v, al menos un agente aromatizante, agua purificada, y un agente de viscosidad seleccionado del grupo que consiste en alginato, propilglicolalginato, goma arábiga (acacia), goma xantana, goma guar, semilla de algarrobo, goma carragenina, goma karaya, goma tragacanto, quitosano, carboximetilcelulosa sódica y carbómero o mezclas de los mismos, caracterizada porque el agente de viscosidad está presente en una cantidad del 0,02 al 0,12% p/v

Esta invención se refiere a una composición líquida para la prevención y/o el tratamiento de diferentes enfermedades metabólicas óseas, tales como osteopatías metabólicas, a usos de la misma y a un procedimiento de preparación para la misma. Los bisfosfonatos son compuestos químicos bien conocidos que se usan en medicina para prevenir y tratar diferentes enfermedades metabólicas óseas, por ejemplo osteopatías metabólicas tales como osteoporosis y metástasis cancerosa, así como aquellas osteopatías asociadas con artritis reumatoide. Los bisfosfonatos pueden existir en forma de ácidos, sales, hidratos y aminoderivados. Dentro el grupo de los bisfosfonatos, puede mencionarse alendronato monosódico, amidronato disódico, olpadronato monosódico, neridronato, etidronato, clodronato, ibandronato, incadronato, risedronato, zoledronato, tiludronato, aminoderivados tales como aminoalendronato, aminodimetilalendronato, aminopamidronato, aminoolpadronato, aminoetidronato, y similares. Con respecto a las diferentes indicaciones médicas de los bisfosfonatos, se puede destacar su uso en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis establecida (véase Papapoulos, S. E., et al. The use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis; Bone 1992, 13: A41 -A49). Los usos médicos implican la administración continua o por pulsos de los bisfosfonatos, particularmente del alendronato durante periodos largos de 5 años o más. Por tanto, se prefiere el uso de preparaciones que son apropiadas para su administración oral. El uso continuo o por pulsos se entiende como un reforzamiento de la inhibición del metabolismo óseo de una manera uniforme y constante, tal como se ha demostrado mediante la curva de niveles estables de los marcadores del metabolismo óseo. Por otra parte, los bisfosfonatos pueden usarse de una manera discontinua o cíclica, que estimula una mayor depresión del metabolismo óseo, seguida de una tendencia para recuperarse desde el nivel inicial. De este modo, la curva de los marcadores bioquímicos fluctúa, presentando valles y picos delimitados por cada ciclo de administración. En la manera continua, cada administración de bisfosfonatos puede marcarse como un pulso (véase Roldan, E. J. A., et al. Clinical evaluation of bisphosphonates -pharmacokinetics -principles; Medicine (Buenos Aires) 1997, 57 (supl.): 76 -82. Mientras que los pulsos administrados una vez al día, una vez un día a la semana, una vez a la semana o dos veces a la semana, estimulan en el hueso una alteración metabólica continua, los administrados de manera mensual, bimensual o trimestral fomentan una alteración metabólica cíclica o discontinua. Aunque no se conoce ninguna definición exacta del límite entre las maneras cíclicas y continuas, el objetivo de la invención es mejorar la administración de los bisfosfonatos por pulsos. El concepto de la administración de los bisfosfonatos por pulsos también ha sido una práctica clínica común en pacientes con una masa corporal reducida, en niños y en aquéllos que no toleran la administración diaria (véase Roldan, E. J. A., y col.: J Pediat. Endocrinol Metab. 1999, 12: 555-559). No obstante, hasta la fecha, el requisito de altas dosis de bisfosfonatos ha dificultado la administración oral satisfactoria, particularmente debido a posibles problemas de tolerancia digestiva. Por otra parte, la mayoría de los bisfosfonatos tienen una solubilidad muy baja, del 3% p/v o inferior. Esto favorece una absorción muy escasa del compuesto, lo que en el mejor de los casos significa una biodisponibilidad del 1%. Por consiguiente, el 99% del principio activo restante puede formar fácilmente grumos y precipitar en la luz digestiva, lo que puede provocar irritabilidad digestiva. Los síntomas que resultan de esta irritabilidad pueden variar desde problemas inespecíficos hasta dolor, vómitos y también esofagitis y gastritis. Las lesiones del sistema digestivo pueden estar relacionadas con el propio potencial del bisfosfonato de producir irritación de la mucosa digestiva, con el proceso de solubilidad o la disolución de las formas farmacéuticas y con la cantidad de moléculas administradas cada vez (véase Spivacow, R. S., et al. Tolerability of oral bisphosphonates in patients with osteosporosis and other osteopathies; Medicine (Buenos Aires) 1997, 57 (supl.): 114 -118). Se realizaron intentos para mejorar la tolerancia prescribiendo bajas dosis de bisfosfonatos en condiciones muy estrictas, administrándolas al menos de 30 -60 minutos antes del desayuno, con mucha agua. Además, el paciente debe mantener un ayuno estricto y permanecer de pie o sentado durante todo el tiempo antes del desayuno. Estas indicaciones estrictas son con certeza incómodas y junto con los efectos secundarios, pueden conducir a la falta de cooperación con las prescripciones. El paciente encuentra sólo poca motivación para continuar con un plan de administración incómodo que altera su ritmo de vida habitual y que en la mayoría de los casos va dirigido a la prevención de un factor incierto, tal como es la probabilidad de fracturas debido a osteoporosis a una edad avanzada. Poco después de iniciar el tratamiento, el paciente deja frecuentemente de respetar las indicaciones y fracasa, apareciendo así efectos secundarios asociados al escaso cumplimiento de la prescripción.

Alendronato es la sal monosódica del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico trihidratada y es un agente usado para combatir la reabsorción ósea en enfermedades óseas tales como la osteoporosis. Este compuesto puede prepararse según lo descrito en la solicitud de patente AR000052A1 (Gador S.A.). El alendronato es un derivado de los bisfosfonatos conocidos desde los años 1970; por ejemplo se presenta otro método para su síntesis en el documento US 4621077, en el que se describen además formulaciones generales de cápsulas, gránulos efervescentes y disoluciones inyectables. En el documento EP 402152, se describe específicamente la sal monosódica del ácido alendrónico trihidratada. El documento EP 336851 describe comprimidos de diferentes clases de bisfosfonatos, con laurilsulfato de sodio como excipiente, bien conocidos por los técnicos expertos. La biodisponibilidad de las formas de administración oral sólida presenta una desventaja para algunos pacientes que tienen problemas para tragar estas formas farmacéuticas. Además, estos pacientes comprenden un porcentaje significativo de la población de pacientes que toman alendronato, teniendo en cuenta que este fármaco está destinado a una población de mujeres de edad avanzada. El documento US 5462932 describe formulaciones líquidas orales específicas que contienen alendronato para facilitar la deglución a personas que tienen dificultades para tragar. Las formulaciones definidas en el presente documento se basan en la presencia de un agente complejante como es EDTA y/o la presencia de ácido cítrico como amortiguador o tampón. Los agentes estabilizantes especiales se consideran esenciales para las formulaciones de los bisfosfonatos. El documento WO 02058708 (Gador S.A.) describe composiciones líquidas que comprenden al menos un bisfosfonato, agentes que producen viscosidad, al menos un agente aromatizante y agua purificada. Es uno de los objetivos de esta invención superar las desventajas de la técnica antigua, particularmente proporcionando una composición líquida estabilizada para prevenir, tratar y/o diagnosticar enfermedades metabólicas óseas, permitiendo así una administración más cómoda del bisfosfonato, con el fin de hacer posible el cumplimiento estricto de las prescripciones y encontrar la manera de obtener efectos clínicos a largo plazo. Por otra parte, otro objetivo de esta invención es reducir el riesgo de toxicidad representada por los grumos provocados por la degradación de las formas orales. Por otra parte, otro objetivo de esta invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de una composición líquida apropiada para la invención y permitir el uso de una composición de este tipo para la prevención, el tratamiento y/o el diagnóstico de enfermedades metabólicas óseas. Es un objetivo de la presente invención superar las desventajas de la técnica anterior, especialmente proporcionar una composición para la prevención, el tratamiento y/o el diagnóstico de enfermedades metabólicas de huesos que permitiría una administración más cómoda de bisfosfonatos, con el fin de hacer posible un cumplimiento estricto de las prescripciones y efectos clínicos a largo plazo. Este objetivo se logra mediante una composición líquida según la reivindicación 1. El uso de la misma se proporciona en la reivindicación 23 y el procedimiento de su preparación en la reivindicación 28. Las realizaciones preferidas se dan a conocer en las reivindicaciones dependientes. Se encontró... [Seguir leyendo]

1. Composición líquida para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades metabólicas óseas, que comprende: ácido alendrónico o sus sales farmacéuticas aceptables, o mezclas de los mismos, en la que el ácido alendrónico o su sal farmacéutica aceptable es alendronato monosódico trihidrato, que está presente en una cantidad del 0,05% al 0,3% p/v, al menos un agente aromatizante, agua purificada, y un agente de viscosidad seleccionado del grupo que consiste en alginato, propilglicolalginato, goma arábiga (acacia), goma xantana, goma guar, semilla de algarrobo, goma carragenina, goma karaya, goma tragacanto, quitosano, carboximetilcelulosa sódica y carbómero o mezclas de los mismos, caracterizada porque el agente de viscosidad está presente en una cantidad del 0,02 al 0,12% p/v.

2. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, en la que el agente de viscosidad está presente en una cantidad del 0,06% p/v.

3. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, en la que el alendronato monosódico trihidrato está presente en una cantidad del 0,09 al 0,27% p/v.

4. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, en la que el agente aromatizante puede proporcionar a la composición un aroma de tipo fruta.

5. Composición líquida para su uso según la reivindicación 4, en la que el agente aromatizante es un líquido de naranja, líquido de limón, líquido de frambuesa, líquido de pomelo o líquido de frutos rojos aromatizante.

6. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, que comprende además un agente colorante.

7. Composición líquida para su uso según la reivindicación 6, en la que el agente colorante es un agente colorante amarillo.

8. Composición líquida para su uso según la reivindicación 7, en la que el agente colorante es amarillo de quinoleína.

9. Composición líquida para su uso según la reivindicación 6, en la que el agente colorante es rojo allura o eritrosina.

10. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, en la que el agente aromatizante está presente en una cantidad del 0,10% al 0,50% p/v, preferiblemente del 0,30 al 0,50% p/v.

11. Composición líquida para su uso según la reivindicación 6, en la que el agente colorante está presente en una cantidad de inferior al 0,03% p/v, preferiblemente en un intervalo entre el 0,005% y el 0,022% p/v.

12. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, que comprende además uno o más agentes edulcorantes, uno o más agentes conservantes y/o uno o más codisolventes.

13. Composición líquida para su uso según la reivindicación 12, en la que el agente edulcorante se selecciona del grupo que consiste en ciclamato o sus sales farmacéuticamente aceptables, sacarina o sus sales farmacéuticamente aceptables, sucralosa, aspartamo, dextrosa, maltosa, fructosa, galactosa, o mezclas de los mismos.

14. Composición líquida para su uso según la reivindicación 13, en la que el agente edulcorante es ciclamato sódico presente en una cantidad del 0,10 al 0,20% p/v, preferiblemente el 0,14% p/v.

15. Composición líquida para su uso según la reivindicación 13, en la que el agente edulcorante es sacarina sódica presente en una cantidad del 0,075 al 0,60% p/v, preferiblemente del 0,10 al 0,20% p/v.

16. Composición líquida para su uso según la reivindicación 13, en la que el agente edulcorante es sucralosa presente en una cantidad del 0,010 al 0,020% p/v, preferiblemente del 0,015 al 0,02% p/v.

17. Composición líquida para su uso según la reivindicación 12, en la que el agente conservante se selecciona del grupo que consiste en etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico y butilparabeno sódico.

18. Composición líquida para su uso según la reivindicación 17, en la que metilparabeno está presente en una cantidad del 0,03 al 0,1% p/v y/o propilparabeno está presente en una cantidad del 0,01 al 0,2% p/v.

19. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición es una suspensión líquida.

20. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, en la que el codisolvente está presente en una cantidad del 1% p/v, y es preferiblemente propilenglicol.

21. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, que tiene un pH entre 4,00 y 7,00.

22. Composición líquida para su uso según la reivindicación 1, que tiene una densidad de 0,980 a 1,02 g/ml a una temperatura de 20ºC.

23. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para preparar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades metabólicas óseas.

24. Uso según la reivindicación 23 para la administración por pulsos.

25. Uso según la reivindicación 23 ó 24 para la prevención y/o el tratamiento de osteoporosis u 5 osteopatías metabólicas.

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 en niños.

27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26 como una bebida antes de la ingestión de alimentos.

28. Procedimiento para la preparación de la composición líquida según cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 22, que comprende las etapas de:

(i) cargar agua purificada en un reactor, añadir agente conservante, y agitar hasta que se ha completado la disolución, y entonces ajustar opcionalmente la temperatura a entre 30-35ºC,

(ii) añadir alendronato o su sal farmacéutica aceptable y agitar hasta que se ha 15 completado la disolución,

(iii) añadir agente de viscosidad y agitar hasta que se ha dispersado todo el material,

(iv) añadir agente edulcorante y agitar hasta que se ha completado la disolución,

(v) disolver agente colorante en agua purificada en un recipiente separado y añadir a la mezcla obtenida en la etapa (iv) hasta lograr la homogeneización de la mezcla,

20 (vi) añadir agente aromatizante y agitar hasta que se logra la homogeneización, estando la temperatura tras la adición por debajo de 30ºC,

(vii) añadir agua purificada hasta que se logra un volumen teórico del lote y agitar hasta la homogeneización, y

(viii) llenar en recipientes apropiados hasta un volumen teórico.